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Associazione di una variante genetica ereditaria con neuropatia periferica correlata a Vincristina in bambini con leucemia linfoblastica acuta

Con tassi di guarigione dalla leucemia linfoblastica acuta ( ALL ) superiori all’85%, vi è la necessità di ridurre la tossicità del trattamento che può compromettere la qualità di vita, tra cui la neuropatia periferica dal trattamento con Vincristina.

Sono state identificate le varianti genetiche della linea germinale associate alla comparsa o alla gravità della neuropatia periferica indotta da Vincristina in bambini affetti da leucemia linfoblastica acuta mediante uno studio di associazione genome-wide ( esteso a tutto il genoma ) dei pazienti in 1 di 2 studi clinici prospettici per l'infanzia con ALL che ha incluso il trattamento con 36-39 dosi di Vincristina.

L’analisi del polimorfismo a singolo nucleotide ( SNP ) genome-wide e la neuropatia periferica indotta da Vincristina sono state valutate in 321 pazienti per i quali era disponibile il DNA: 222 pazienti ( età media, 6.0 anni ) arruolati nel periodo 1994-1998 al Protocollo Total XIIIB del St Jude Children’s Research Hospital con follow-up degli effetti tossici fino a gennaio del 2001, e 99 pazienti ( età media, 11.4 anni ) arruolati nel periodo 2007-2010 nel Protocollo AALL0433 del Children’s Oncology Group ( COG ) con follow-up degli effetti tossici fino a maggio 2011.

Sono stati utilizzati cellule leucemiche umane e neuroni da cellule staminali pluripotenti indotte per valutare gli effetti di una bassa espressione di CEP72 sulla sensibilità alla Vincristina mediante trattamento con Vincristina alla dose di 1.5 o 2.0 mg/m2.

La neuropatia periferica indotta da Vincristina è stata valutata alle visite cliniche utilizzando i criteri NCI ( National Cancer Institute ) e, prospetticamente, classificata come lieve ( grado 1 ), moderata ( grado 2 ), grave / disabilitante ( grado 3 ), o con pericolo di vita ( grado 4 ).

La neuropatia indotta da Vincristina di grado 2-4 durante il proseguimento della terapia si è verificata nel 28.8% dei pazienti ( 64/222 ) nella coorte St Jude e nel 22.2% ( 22/99 ) dei pazienti nella coorte COG.

Un polimorfismo a singolo nucleotide nella regione del promotore del gene CEP72, che codifica per una proteina centrosomica coinvolta nella formazione dei microtubuli, ha avuto una significativa associazione con la neuropatia da Vincristina ( meta-analisi P=6.3 x 10(9) ).

Questo polimorfismo a singolo nucleotide ha avuto una frequenza dell’allele minore del 37% ( 235/642 ), con 50 pazienti su 321 ( 16% ) omozigoti per l'allele a rischio ( TT a rs924607 ).

Tra i pazienti con genotipo ad alto rischio CEP72 ( TT a rs924607 ), 28 su 50 ( 56% ) hanno sviluppato almeno 1 episodio di grado 2-4 di neuropatia, un tasso più elevato rispetto ai pazienti con i genotipi CEP72 CC o CT ( 58/271 pazienti, 21.4%; P=2.4 x 10(6) ).

La gravità della neuropatia è stata maggiore nei pazienti omozigoti per il genotipo TT rispetto ai pazienti con genotipo CC o TC ( 2.4 volte con la regressione di Poisson, P minore di 0.0001 e 2.7 volte sulla base del gradio medio della neuropatia: 1.23 vs 0.45, P=0.004 da t test ).

La riduzione della espressione di CEP72 nei neuroni umani e nelle cellule leucemiche ha aumentato la loro sensibilità alla Vincristina.

In conclusione, in questo studio preliminare di bambini affetti da leucemia linfoblastica acuta, un polimorfismo ereditato nella regione del promotore di CEP72 è risultato associato a un aumento del rischio e alla gravità della neuropatia periferica legata alla Vincristina.
Se replicata in ulteriori popolazioni, questa scoperta può fornire una base per un dosaggio più sicuro di questo farmaco antitumorale. ( Xagena2015 )

Diouf B et al, JAMA 2015;313:815-823

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