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Arial come terapia sintomatica prolungata degli stati broncospastici nell’asma e nella BPCO

Arial, sospensione pressurizzata per inalazione a base di Salmeterolo xinafoato, un beta2-agonista a lunga durata d'azione, è una terapia sintomatica prolungata degli stati broncospastici, non-sostitutiva della terapia patogenetica e del trattamento della crisi acuta d'asma con beta2-agonisti a rapida insorgenza d'azione.
Nel trattamento dell’asma deve essere usato solo in aggiunta ai corticosteroidi.
Arial trova indicazione nel trattamento a lungo termine dell’ostruzione bronchiale reversibile nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva ( BPCO ).

Controindicazioni

Arial è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti. E’controindicato nei pazienti in cui l’asma è in fase di sensibile peggioramento o in cui il controllo della malattia sia in rapido deterioramento.
Arial non deve essere impiegato nei bambini di età inferiore ai 4 anni. Inoltre, Arial è controindicato nell’allattamento e generalmente controindicato in gravidanza.

Il trattamento dell'asma deve essere normalmente eseguito nell'ambito di un piano terapeutico adattato alla gravità della patologia; la risposta del paziente alla terapia deve essere verificata sia clinicamente che mediante esami di funzionalità polmonare.
La terapia con Arial non deve essere istituita nei pazienti con asma in fase di sensibile peggioramento o in presenza di gravi riacutizzazioni. L'aggravamento improvviso e progressivo dell'asma è potenzialmente pericoloso per la vita e il paziente deve essere sottoposto a valutazione medica urgente. Si deve prendere in considerazione la possibilità di instaurare una terapia con corticosteroidi o aumentarne il dosaggio.
Nei pazienti a rischio può essere raccomandato da parte del medico il controllo giornaliero del picco di flusso.



Il paziente deve informare il medico se ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.

I bloccanti beta-adrenergici possono attenuare o antagonizzare l’effetto del Salmeterolo. Devono essere evitati tutti i farmaci beta-bloccanti, sia quelli selettivi che quelli non-selettivi, a meno che non sussistano condizioni di necessità per il loro impiego.

Ipokaliemia potenzialmente grave può conseguire alla terapia con beta2-agonisti. E’consigliata particolare cautela nell’asma acuta grave in quanto tale effetto può essere potenziato da trattamento contemporaneo con derivati xantinici, steroidi e diuretici.

Potenti inibitori del citocromo CYP3A4 - La co-somministrazione di Ketoconazolo ( 400 mg una volta al giorno per via orale ) e di Salmeterolo ( 50 microgrammi due volte al giorno per via inalatoria ) in 15 soggetti sani per 7 giorni ha dato luogo a un significativo incremento dell’esposizione di Salmeterolo nel plasma ( 1.4 volte la Cmax e 15 volte l’AUC ). Questo può portare a un aumento nell’incidenza di altri effetti sistemici da trattamento con Salmeterolo ( ad es. prolungamento del QTc e di palpitazioni ) in confronto al trattamento con solo Salmeterolo o solo Ketoconazolo.
Non sono stati notati effetti clinicamente significativi sulla pressione sanguigna, sulla frequenza cardiaca, sui livelli di glucosio e di potassio nel sangue.
La somministrazione contemporanea di Ketoconazolo non ha aumentato l’emivita di eliminazione di Salmeterolo o aumentato l’accumulo di Salmeterolo per dosi ripetute.
La somministrazione contemporanea di Ketoconazolo deve essere evitata, a meno che i benefici superino il rischio potenzialmente aumentato di effetti indesiderati sistemici per il trattamento con Salmeterolo.
E’probabile che ci sia analogo rischio di interazione con altri potenti inibitori del citocromo CYP3A4 ( ad esempio Itraconazolo, Telitromicina e Ritonavir ).

Moderati inibitori del citocromo CYP3A4 - La co-somministrazione di Eritromicina ( 500 mg tre volte al giorno per via orale ) e di Salmeterolo ( 50 microgrammi due volte al giorno per via inalatoria ) in 15 soggetti sani per 6 giorni ha dato luogo a un piccolo ma non-statisticamente significativo aumento dell’esposizione a Salmeterolo ( 1.4 volte la Cmax e 1.2 volte l’AUC ).
La co-somministrazione di Eritromicina non è stata associata a gravi effetti indesiderati.
Il Salmeterolo dovrebbe essere utilizzato con estrema cautela in pazienti che siano in trattamento con inibitori delle monoamino ossidasi o con antidepressivi triciclici, o entro due settimane dall’interruzione del trattamento con tali farmaci, poichè l’azione del Salmeterolo sul sistema cardiovascolare può essere potenziata da tali sostanze.

Accertenze speciali

Arial non deve essere impiegato ( e non è sufficiente ) come trattamento di prima intenzione per l’asma. I pazienti devono essere avvisati di non interrompere o ridurre la terapia corticosteroidea in atto senza prima aver consultato il proprio medico, anche se durante il trattamento con Arial riscontrano un miglioramento soggettivo.
Una volta che sia stata instaurata una idonea terapia steroidea di base, il Salmeterolo può offrire vantaggi addizionali al controllo della sintomatologia.
Un improvviso aggravamento di questa può richiedere un aumento del dosaggio degli steroidi che devono essere somministrati con urgenza sotto il controllo del medico.

Il Salmeterolo fornisce una broncodilatazione prolungata ( 12 ore ) nell'ostruzione reversibile delle vie aeree dovuta ad asma e broncopneumopatia cronica ostruttiva ( BPCO ).
Arial è indicato per il trattamento regolare, prolungato, due volte al giorno per il controllo della sintomatologia, ma in considerazione della sua più lenta insorgenza di azione ( 10-20 minuti ), non deve essere impiegato per la risoluzione della sintomatologia asmatica acuta per la quale è indicato un broncodilatatore inalatorio ( quale ad es. Salbutamolo ) a più rapida insorgenza di azione ( entro 5 minuti ).
Il Salmeterolo è indicato quando si rende necessaria una broncodilatazione regolare, per prevenire i sintomi dell'asma notturno e/o le variazioni giornaliere del controllo della sintomatologia ( es. prima di un esercizio fisico o di un contatto con allergeni, altrimenti non-evitabile ).

Non esiste evidenza scientifica che il Salmeterolo possa sostituire la terapia corticosteroidea pertanto questa non deve essere interrotta o ridotta qualora venga prescritto il Salmeterolo.

Iniziando il trattamento con Salmeterolo si deve considerare l'opportunità di una terapia antiinfiammatoria in quei pazienti nei quali questa non sia già in atto.

La necessità di ricorrere più frequentemente ai broncodilatatori inalatori ed in particolare ai beta2-agonisti a breve durata d'azione per il controllo della sintomatologia, indica un peggioramento del controllo dell'asma.
E' necessario consultare il medico ogni qualvolta l'efficacia del broncodilatatore a breve durata d'azione risulti diminuita o risulti necessario incrementare le dosi. In tale circostanza il piano terapeutico del paziente deve essere modificato e si deve prendere in considerazione la necessità di aumentare la terapia antinfiammatoria ( es: dosi maggiori di steroidi per via inalatoria oppure instaurare un ciclo di trattamento con steroidi orali ).
Nelle riacutizzazioni gravi dell'asma si deve ricorrere all'abituale terapia del caso.

Sebbene Arial possa essere prescritto come terapia addizionale quando i corticosteroidi inalatori non forniscono un adeguato controllo dei sintomi dell’asma, i pazienti non devono iniziare la terapia con Arial durante un episodio acuto grave di riacutizzazione dell’asma, o se hanno un significativo peggioramento o un’asma che peggiora acutamente.

Durante il trattamento con Arial si possono verificare eventi indesiderati gravi correlati con l’asma ( come mancanza di respiro o affanno ) ed episodi di riacutizzazione.
I pazienti devono essere invitati a proseguire il trattamento ma devono sottoporsi immediatamente a controllo medico se i sintomi dell’asma rimangono non controllati o peggiorano dopo l’inizio della terapia con Arial, in quanto può essere necessario un trattamento addizionale.

Nel trattamento dei soggetti con asma bronchiale la terapia sintomatica a lungo termine con broncodilatatori può mascherare un peggioramento della malattia di base. Pertanto nei pazienti in terapia steroidea questa non deve essere interrotta né ridotta anche in presenza di un evidente miglioramento sintomatologico soggettivo durante il trattamento con Salmeterolo, se non su prescrizione del medico nell'ambito di un adeguato piano terapeutico. Ciò in quanto l'impiego del Salmeterolo, in questi pazienti, è complementare alla terapia corticosteroidea orale od inalatoria e non la sostituisce.

Una volta che i sintomi dell’asma siano controllati, il medico può valutare di ridurre gradualmente la dose di Arial. E’ importante controllare regolarmente i pazienti dal momento in cui si inizia a ridurre il dosaggio del trattamento. Deve essere impiegata la minima dose efficace di Arial.

Il Salmeterolo non è indicato per la risoluzione immediata della sintomatologia asmatica acuta per la quale è richiesto un broncodilatatore inalatorio a breve durata d'azione ( quale ad esempio il Salbutamolo ) che il paziente dovrebbe sempre avere a disposizione.

Come avviene per altri farmaci somministrati per via inalatoria, può verificarsi broncospasmo paradosso con aumento della dispnea, immediatamente dopo l'assunzione del farmaco. In tal caso assumere immediatamente un broncodilatatore a rapida insorgenza d'azione, interrompere subito la terapia con Salmeterolo, rivalutare il paziente ed istituire, se necessario, una terapia alternativa.

Sono stati segnalati effetti indesiderati farmacologici del trattamento con beta2-agonisti, quali tremori, palpitazioni soggettive e cefalea, che però tendono ad essere transitori e a ridursi con la terapia regolare.
Si possono osservare occasionalmente con tutti i farmaci simpaticomimetici effetti cardiovascolari, quali aumenti della pressione arteriosa sistolica e della frequenza cardiaca, particolarmente a dosi superiori a quelle terapeutiche. Per questo motivo il Salmeterolo deve essere impiegato con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari pre-esistenti.
Gli agenti simpaticomimetici devono essere usati con molta cautela in pazienti che possono essere particolarmente suscettibili ai loro effetti.
Nei pazienti con malattie quali coronaropatie, aritmie, ipertensione arteriosa e nei pazienti affetti da glaucoma, ipertiroidismo, feocromocitoma, diabete mellito ed ipertrofia prostatica, il prodotto va utilizzato solo in caso di assoluta necessità.

Vi sono state segnalazioni molto rare di incrementi dei livelli della glicemia e ciò deve essere tenuto in considerazione nel prescrivere il farmaco a pazienti con anamnesi di diabete mellito. In tali pazienti possono essere necessari più frequenti controlli della glicemia ed eventualmente un aggiustamento della terapia antidiabetica abituale.

Il Salmeterolo deve essere somministrato con cautela in pazienti con tireotossicosi.

Si può osservare con tutti i farmaci simpaticomimetici, a dosi superiori a quelle terapeutiche, una diminuzione transitoria del potassio sierico. Pertanto il Salmeterolo deve essere impiegato con cautela in pazienti predisposti ad avere bassi livelli di potassio sierico. Ipokaliemia potenzialmente grave può conseguire alla terapia con beta2-agonisti.
E’consigliata particolare cautela nell’asma acuta grave in quanto tale effetto può essere potenziato da trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi, diuretici e dall'ipossia.
Viene raccomandato, in tali situazioni, di controllare regolarmente i livelli sierici del potassio.

I dati di un ampio studio clinico ( Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART ) hanno indicato che i pazienti di etnia afro-americana fossero esposti a un aumentato rischio di eventi gravi di tipo respiratorio o morte, quando trattati con Salmeterolo rispetto a placebo. Non è noto se ciò fosse dovuto a fattori farmacogenetici o ad altri fattori.
I pazienti di origine nera-africana oppure afro-caraibica devono essere avvisati di proseguire il trattamento ma di sottoporsi a controllo medico se i sintomi dell’asma rimangono incontrollati o peggiorano dopo l’inizio della terapia con Arial.

In uno studio di interazione farmacologica è stato osservato che l’uso concomitante di Ketoconazolo per via sistemica aumenta la concentrazione di Salmeterolo. Questo può comportare un aumento nell’incidenza degli effetti sistemici ( ad es: prolungamento dell’intervallo QTc e palpitazioni ).
Il trattamento contemporaneo con Ketoconazolo o altri potenti inibitori del citocromo CYP3A4 deve perciò essere evitato a meno che i benefici superino il rischio potenzialmente aumentato di effetti indesiderati sistemici per il trattamento con Salmeterolo.

E’ necessario verificare la tecnica inalatoria in modo da assicurarsi che l’attivazione dell’inalatore sia sincronizzata con l’inspirazione per assicurare la distribuzione ottimale del farmaco ai polmoni. Dal momento che l’assorbimento a livello sistemico avviene in gran parte attraverso i polmoni, l’uso di un distanziatore assieme all’inalatore può modificare il rilascio della dose ai polmoni. Si deve notare che questo potrebbe portare potenzialmente a un aumento del rischio di effetti indesiderati sistemici per cui potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.

Gravidanza e allattamento

Non ci sono studi adeguati e controllati sul Salmeterolo in donne in gravidanza. Gli studi sull’animale non hanno indicato effetti dannosi, diretti o indiretti relativamente alla tossicità riproduttiva, con l’eccezione di evidenze di alcuni effetti dannosi sul feto a dosi molto elevate. Come misura precauzionale è preferibile evitare l’uso di Salmeterolo durante la gravidanza.

I dati a disposizione di farmacodinamica e di tossicologia nell’animale hanno mostrato escrezione di Salmeterolo nel latte. Non può essere escluso un rischio per il bambino che viene allattato al seno. La decisione se interrompere l’allattamento al seno o interrompere/sospendere la terapia con Salmeterolo deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con Salmeterolo per la donna.

Somministrazione

Arial va somministrato esclusivamente per via inalatoria ai seguenti dosaggi:

Asma :: Adulti: due inalazioni ( 2 x 25 microgrammi di Salmeterolo ) due volte al giorno. Nei pazienti con ostruzione delle vie aeree particolarmente grave nei quali persistano i sintomi, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 4 inalazioni ( 4 x 25 microgrammi di Salmeterolo ) due volte al giorno. Bambini di età superiore ai 4 anni: due inalazioni ( 2 x 25 microgrammi di Salmeterolo ) due volte al giorno. Bambini di età inferiore ai 4 anni: Al momento non vi sono sufficienti dati clinici sull'uso del Salmeterolo nei bambini al di sotto dei 4 anni di età.

BPCO :: Adulti: due inalazioni ( 2 x 25 microgrammi di Salmeterolo ) due volte al giorno. Non bisogna superare le dosi consigliate.

Popolazioni speciali :: Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nei pazienti anziani. Nei pazienti con funzionalità renale ridotta non vi è la necessità di aggiustare i dosaggi.

Viene raccomandato, per ottenere il massimo beneficio nella terapia delle affezioni ostruttive reversibili delle vie aeree, di usare il Salmeterolo regolarmente. L'insorgenza di una consistente broncodilatazione ( miglioramento del FEV1 superiore al 15% ) si verifica entro 10-20 minuti.
La completa attività terapeutica si raggiunge dopo le prime dosi del farmaco.
L'effetto broncodilatatore si mantiene per circa 12 ore con particolari vantaggi per il controllo dei sintomi notturni dell'asma, della BPCO e per le crisi asmatiche indotte dall'esercizio fisico.

Dato che con questa classe di farmaci, a dosaggi elevati, possono comparire effetti indesiderati, il dosaggio e la frequenza delle inalazioni devono essere variati solo su indicazione del medico; pertanto nel caso si rendesse necessaria una immediata broncodilatazione addizionale non è consigliabile superare il dosaggio massimo indicato di Salmeterolo, ma ricorrere ad un beta2-agonista inalatorio a più breve durata d'azione.
Nei pazienti con scarsa capacità di coordinamento dei movimenti possono essere impiegati opportuni apparecchi distanziatori oppure si può ricorrere all'uso della formulazione in polvere.

Sovradosaggio

In caso di ingestione / assunzione accidentale di una dose eccessiva di Arial, è necessario avvertire immediatamente il medico o rivolgersi al più vicino ospedale.
I sintomi ed i segni attesi di sovradosaggio del Salmeterolo sono quelli tipici di una eccessiva stimolazione beta2-adrenergica, inclusi vertigini, tremore, cefalea, tachicardia, aumento della pressione arteriosa sistolica.

Inoltre può verificarsi ipokaliemia e per questo i livelli sierici di potassio devono essere monitorati e deve essere presa in considerazione la terapia sostitutiva di potassio.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato con misure di supporto e, se necessario, essere monitorato. Ulteriori trattamenti devono adeguarsi alle appropriate indicazioni cliniche o alle raccomandazioni del Centro nazionale veleni.

Effetti indesiderati

Come tutti i medicinali Arial può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. Le reazioni avverse sono elencate di seguito per organo, apparato/sistema e per frequenza. La frequenza é definita come: molto comune ( maggiore o uguale a 1/10 ), comune ( maggiore o uguale a 1/100, minore di 1/10 ), non-comune ( maggiore o uguale a 1/1.000, minore di 1/100 ), rara ( maggiore o uguale a 1/10.000, minore di 1/1000 ), molto rara ( minore di 1/10.000 ), non-nota ( la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili ).

Le frequenze di seguito riportate sono stimate sulla base della posologia standard di 50 microgrammi 2 volte al giorno. Quando appropriato sono state anche considerate frequenze relative alla dose superiore di 100 microgrammi due volte al giorno.

Le reazioni avverse più comuni sono: cefalea, tremore, palpitazioni, crampi muscolari.

Il tremore e la tachicardia si verificano più comunemente quando il farmaco viene somministrato a dosi superiori ai 50 microgrammi due volte al giorno. ( Xagena2016 )

Fonte: AIFA, 2016

Pneumo2016 Farma2016