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Effetto di Tezepelumab sulle cellule infiammatorie delle vie aeree, sul rimodellamento e sull'iperreattività nei pazienti con asma non-controllato da moderato a grave: studio CASCADE

Tezepelumab ( Tezspire ) è un anticorpo monoclonale umano che blocca l'attività della linfopoietina stromale timica ( TSLP ), una citochina derivata dalle cellule epiteliali.
Negli studi di fase 2b e 3, Tezepelumab ha ridotto significativamente le riacutizzazioni rispetto al placebo nei pazienti con asma grave non-controllato, indipendentemente dai livelli basali dei biomarcatori infiammatori di tipo 2.

È stato studiato il meccanismo d'azione di Tezepelumab valutando i suoi effetti sulle cellule infiammatorie delle vie aeree, sul rimodellamento delle vie aeree e sull'iperreattività delle vie aeree.

CASCADE era uno studio esplorativo, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli, di fase 2, condotto in 27 centri medici in Canada, Danimarca, Germania, Regno Unito e Stati Uniti.

Adulti di età compresa tra 18 e 75 anni con asma incontrollato da moderato a grave sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Tezepelumab 210 mg oppure placebo somministrato per via sottocutanea ogni 4 settimane per 28 settimane pianificate, estese fino a 52 settimane se i problemi correlati a COVID-19 avevano ritardato le valutazioni di fine trattamento dei partecipanti.

La randomizzazione è stata bilanciata e stratificata in base alla conta degli eosinofili nel sangue.

L'endpoint primario era la variazione dal basale alla fine del trattamento nel numero di cellule infiammatorie sottomucose delle vie aeree nei campioni di biopsia broncoscopica.
Eosinofili, neutrofili, cellule T CD3+, cellule T CD4+, mastociti triptasi+ e mastociti chimasi+ sono stati valutati separatamente.
Questo endpoint è stato valutato anche in sottogruppi in base ai livelli di biomarcatori infiammatori di tipo 2 al basale, inclusa la conta degli eosinofili nel sangue.

Il rimodellamento delle vie aeree è stato valutato tramite gli endpoint secondari del cambiamento rispetto al basale dello spessore della membrana basale reticolare e dell'integrità epiteliale ( proporzioni di epitelio denudato, danneggiato e intatto ). Gli esiti esplorativi hanno incluso l'iperreattività delle vie aeree al mannitolo.

Tutti i partecipanti che avevano completato almeno 20 settimane di trattamento in studio, avevano effettuato una visita di fine trattamento fino a 8 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio e avevano effettuato broncoscopie valutabili al basale e di fine trattamento sono stati inclusi nell'analisi di efficacia primaria.

Tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio sono stati inclusi nelle analisi di sicurezza.

Tra il 2018 e il 2020 sono stati arruolati 250 pazienti, 116 dei quali assegnati in modo casuale ( 59 a Tezepelumab, 57 a placebo ).
48 nel gruppo Tezepelumab e 51 nel gruppo placebo hanno completato lo studio e sono stati valutati per l'endpoint primario.

Il trattamento con Tezepelumab ha determinato una riduzione nominalmente significativamente maggiore dal basale alla fine del trattamento degli eosinofili a livello della sottomucosa delle vie aeree rispetto al placebo ( rapporto della media dei minimi quadrati 0.15; P nominale inferiore a 0.0010 ), con la differenza osservata in tutti i sottogruppi di biomarcatori al basale.

Non ci sono state differenze significative tra i gruppi di trattamento negli altri tipi cellulari valutati ( rapporto della media dei minimi quadrati: neutrofili 1.36; cellule T CD3+ 1.12; cellule T CD4+ 1.18; mastociti triptasi+ 0.83; mastociti chimasi+ 1.19; tutti P maggiore di 0.10 ).

Nella valutazione degli endpoint secondari, non ci sono state differenze significative tra i gruppi di trattamento nello spessore della membrana basale reticolare e nell'integrità epiteliale.

In un'analisi esplorativa, la riduzione dell’iperreattività bronchiale al Mannitolo è stata significativamente maggiore con Tezepelumab versus placebo ( variazione media dei minimi quadrati dal basale nella dose di Mannitolo richiesta per indurre riduzione del 15% o superiore di FEV1 dal basale: Tezepelumab 197.4 mg; placebo 58.6 mg; differenza 138.8, P nominale=0.030 ).

Eventi avversi sono stati segnalati in 53 pazienti ( 90% ) nel gruppo Tezepelumab e 51 pazienti ( 90% ) nel gruppo placebo e non sono stati riscontrati risultati di sicurezza preoccupanti.

I miglioramenti negli esiti clinici dell'asma osservati in studi precedenti con Tezepelumab sono probabilmente guidati, almeno in parte, dalla riduzione dell'infiammazione eosinofila delle vie aeree, come mostrato dalla riduzione della conta degli eosinofili delle vie aeree indipendentemente dalla conta degli eosinofili nel sangue al basale.

Tezepelumab ha anche ridotto l'iperreattività delle vie aeree al Mannitolo, indicando che il blocco della TSLP potrebbe avere ulteriori benefici nell'asma oltre a ridurre l'infiammazione delle vie aeree di tipo 2. ( Xagena2021 )

Diver S et al, Lancet Respiratory Medicine 2021; 9: 1299-1312

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