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Maggiore rischio nei bambini in terapia con beta-agonisti a lunga durata d'azione

I bambini con asma hanno un rischio cinque volte maggiore di eventi avversi con beta-agonisti a lunga durata d'azione ( LABA ) rispetto alla popolazione generale dei pazienti con asma, secondo una meta-analisi dell’FDA ( Food and Drug Administration ).

La fascia di età dai 4 agli 11 anni aveva un tasso di eventi avversi del 30.4 per 1000 anni-paziente contro il 6.3 per 1000 anni-paziente nell'analisi complessiva.
I risultati non differivano sostanzialmente da un'analisi limitata ai pazienti in concomitante terapia con steroidi per via inalatoria.

Gli esiti pediatrici compositi rappresentavano principalmente i ricoveri, e i dati su esiti più gravi quali intubazioni e decessi erano troppo scarsi per poter essere analizzati.

L'aumento del rischio di eventi compositi dipendenti da beta agonisti a lunga durata d'azione non è stato osservato tra i bambini e gli adolescenti che hanno ricevuto un corticosteroide per via inalatoria come terapia assegnata nello studio.

Forse la somministrazione di un corticosteroide inalatorio e di un beta-agonista a lunga durata d'azione nel medesimo inalatore, come attualmente raccomandato, potrebbe diminuire il rischio.

Le preoccupazioni per la sicurezza dei beta-agonisti per via inalatoria sono sorte da quando sono stati immessi sul mercato inalatori contenenti Isoproterenolo ad alto dosaggio e Fenoterolo.

Due diversi studi hanno valutato la sicurezza del Salmeterolo, il primo beta-agonista a lunga durata d'azione commercializzato negli Stati Uniti, ed entrambi hanno mostrato un aumento della mortalità con l'inalatore a base di Salbutamolo o Salmeterolo rispetto al placebo.

Una precedente meta-analisi dell’FDA aveva mostrato una significativa tendenza inversa verso un aumento del rischio di un esito composito per tutte le età ( P=0.018 ).
Lo studio aveva contribuito, nel 2008, alla decisione di limitare l'uso di beta agonisti a lunga durata d'azione negli inalatori combinati ( beta agonisti a lunga durata d'azione e corticosteroidi per via inalatoria in un unico inalatore ).

Nel 2010, l’FDA aveva richiesto modifiche alla scheda tecnica dei beta-agonisti a lunga durata d'azione, tra cui una raccomandazione sull’opportunità per i bambini di usare gli inalatori in combinazione.

È stata effettuata un'analisi più dettagliata dei dati utilizzati nella meta-analisi del 2008 per chiarire il rischio di eventi avversi nei bambini e negli adolescenti con asma.
La meta-analisi comprendeva 110 studi per un totale di 60.954 pazienti.

Gli autori hanno separato i pazienti in quattro gruppi di età: 4-11 ( n=3415 ); 12-17 ( n=6392 ); 18-64 ( n=46.878 ); 65 e oltre ( n=4214 )

L'obiettivo primario era quello di confrontare i tassi di eventi avversi tra i gruppi di età per i pazienti che usavano beta-agonisti a lunga durata d'azione e quelli che non ne facevano uso.

L'endpoint primario era un composito di morte correlata all'asma, intubazione correlata all'asma e ospedalizzazione correlata all'asma.

Nel complesso, gli utilizzatori di beta-agonisti a lunga durata d'azione hanno avuto un eccesso di eventi avversi di 6.3 anni-persona rispetto ai non-utilizzatori, mentre il gruppo dei soggetti più anziani ha avuto un minor rischio di eventi avversi con l'uso di beta-agonisti a lunga durata d'azione.

Tutti e quattro i gruppi di età hanno evidenziato un maggior rischio di eventi avversi, a partire da 4.8 eventi per 1.000 anni-paziente per il gruppo 18-64, 11.6 per 1.000 anni-paziente per la fascia di età 12-17 e 30.4 per 1.000 anni-paziente per il gruppo nella fascia di età 4-11.

L'effetto dei beta-agonisti a lunga durata d'azione tra i diversi gruppi di età ha raggiunto significatività statistica ( P=0.020 ).
Non è stata trovata evidenza di eterogeneità tra gli studi inclusi nell'analisi, suggerendo il riscontro di un aumento del rischio con l'uso di beta-agonisti a lunga durata d'azione.

I pazienti più anziani che hanno usato i beta-agonisti a lunga durata d'azione avevano un hazard ratio ( HR ) di 0.73 rispetto ai non-utilizzatori.
Il rischio è aumentato a 1.23 per le età tra 18-64 anni, 1.58 per 12-17 e 1.67 per la fascia di età 4-11. Il rischio relativo complessivo per l'uso di beta-agonisti a lunga durata d'azione contro il non-uso è stato pari a 1.27.

Sono stati identificati in totale 36.210 pazienti assegnati a terapia con steroidi per via inalatoria o utilizzatori di steroidi per via inalatoria come terapia concomitante.
L'aggiunta di uno steroide per via inalatoria è risultata associata a un tasso di eventi complessivo di 6.1 per 1000.

È stata trovata una significativa tendenza legata all'età ( p=0.006 ), in quanto il tasso di eventi è aumentato da 5.1 per 1.000 anni-paziente per il gruppo tra i 18 e i 64 anni, a 11.1 per 1.000 per le età nella fascia 12-17 e 48.5 per 1.000 per la fascia 4-11.

Infine, è stato esaminato l'effetto dei beta-agonisti a lunga durata d'azione in 15.192 soggetti a cui sono stati assegnati gli steroidi per via inalatoria come parte del trattamento nell'ambito degli studi clinici.
In questo sottogruppo, l'uso di beta-agonisti a lunga durata d'azione ha avuto essenzialmente un effetto neutro sugli eventi avversi, 0.4 per 1.000 anni-paziente rispetto ai non-utilizzatori. ( Xagena2011 )

Fonte: Pediatrics, 2011


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