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Rybrevant come primo trattamento mirato per i pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule con mutazioni di inserzione dell'esone 20 di EGFR, approvato dalla FDA

L'FDA ( U.S. Food and Drug Administration ) ha concesso l'approvazione accelerata a Rybrevant ( Amivantamab-vmjw; Amivantamab ) per il trattamento dei pazienti adulti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) localmente avanzato o metastatico con mutazioni di inserzione dell'esone 20 di EGFR ( recettore del fattore di crescita epidermico ), rilevate mediante un test approvato dalla FDA, la cui malattia è progredita durante o dopo la chemioterapia a base di Platino.

Rybrevant è il primo anticorpo bispecifico completamente umano approvato per il trattamento dei pazienti con tumore NSCLC che ha come bersaglio le mutazioni di inserzione dell'esone 20 di EGFR, che sono la terza mutazione attivante di EGFR più diffusa.
Questa indicazione è stata approvata in modo accelerato in base al tasso di risposta globale ( ORR ) e alla durata della risposta ( DoR ).
L'approvazione continua di questa indicazione può essere subordinata alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.

L'approvazione accelerata della FDA si basa sui risultati di CHRYSALIS, uno studio multicentrico, in aperto, che sta valutando Rybrevant come monoterapia nei pazienti arruolati nella precedente coorte di chemioterapia contenente Platino.

La FDA ha approvato contemporaneamente l'analisi del sangue con biopsia liquida Guardant360 CDx di Guardant Health come diagnostica complementare per l'uso con Rybrevant.
I test di sequenziamento di nuova generazione offrono un'alternativa ai test basati sulla reazione a catena della polimerasi ( PCR ) che non riescono a identificare il 50% o più delle mutazioni di inserzione dell'esone 20.

CHRYSALIS è uno studio di fase 1, che sta valutando la sicurezza, la farmacocinetica e l'efficacia preliminare di Amivantamab in monoterapia e in associazione, tra cui Lazertinib, un nuovo inibitore della tirosin-chinasi ( TKI ) di EGFR di terza generazione, negli adulti con tumore NSCLC.
Lo studio si compone di due parti: monoterapia con Amivantamab e aumenti della dose combinata e monoterapia con Amivantamab ed espansioni della dose combinata.

Nello studio CHRYSALIS i pazienti con tumore NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni di inserzione dell'esone 20 di EGFR, di peso inferiore a 80 kg, hanno ricevuto 1050 mg di Amivantamab, mentre i pazienti di peso pari o superiore a 80 kg hanno ricevuto Amivantamab 1400 mg settimanalmente per 4 settimane, con la dose iniziale come infusione divisa nella settimana 1 tra il giorno 1 e il giorno 2, e in seguito somministrata ogni due settimane fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
La risposta alla malattia utilizzando il tasso di risposta globale ( ORR ), secondo RECIST v1.1 valutato da BICR ( Blinded Independent Central Review ), era l'endpoint primario.
Nella coorte trattata in precedenza con chemioterapia al Platino ( n=81 ), il tasso di risposta globale confermato, valutato mediante revisione centrale indipendente in cieco, è stato del 40% ( IC 95%, 29-51 ), con risposte complete ( CR ) per il 3.7% e il 36 % di risposte parziali ( PR ).

L'interruzione permanente di Rybrevant a causa di una reazione avversa si è verificata nell'11% dei pazienti che hanno ricevuto Rybrevant.
Gli effetti avversi che hanno portato all'interruzione permanente di Rybrevant in una percentuale superiore o uguale all'1% dei pazienti sono stati: polmonite, reazioni correlate all'infusione ( IRR ), polmonite / malattia polmonare interstiziale ( ILD ), dispnea, versamento pleurico ed eruzione cutanea.

Nel 78% dei pazienti si sono verificate interruzioni della dose di Rybrevant a causa di effetti avversi.
Le reazioni correlate all'infusione che hanno richiesto interruzioni delle infusioni si sono verificate nel 59% dei pazienti.
Le reazioni avverse che hanno richiesto l'interruzione della dose in misura maggiore o uguale al 5% dei pazienti hanno incluso: dispnea, nausea, eruzione cutanea, vomito, affaticamento e diarrea.
Gli effetti avversi più comuni ( maggiori o uguali al 20% ) nei pazienti che hanno ricevuto Rybrevant sono stati: rash ( 84% ), reazioni correlate all'infusione ( 64% ), paronichia ( 50% ), dolore muscoloscheletrico ( 47% ), dispnea ( 37% ), nausea ( 36% ), affaticamento ( 33% ), edema ( 27% ), stomatite ( 26% ), tosse ( 25% ), costipazione ( 23% ) e vomito ( 22% ).

In tutto il mondo, il cancro del polmone è uno dei tumori più comuni e il tumore NSCLC rappresenta dall'80% all'85% di tutti i tumori polmonari.
I principali sottotipi di tumore NSCLC sono l'adenocarcinoma, il carcinoma a cellule squamose e il carcinoma a grandi cellule.
Tra le mutazioni driver più comuni nel tumore NSCLC ci sono le alterazioni di EGFR, che è un recettore della tirosin-chinasi che supporta la crescita e la divisione cellulare. Le mutazioni di EGFR sono presenti nel 10-15% delle persone con adenocarcinoma polmonare e si verificano nel 40-50% degli asiatici.
Il tasso di sopravvivenza a 5 anni per tutte le persone con tumore NSCLC metastatico e mutazioni di EGFR trattate con inibitori tirosin-chinasi di EGFR è inferiore al 20%.
Le mutazioni di inserzione dell'esone 20 di EGFR sono la terza mutazione attivante di EGFR più diffusa.
I pazienti con mutazioni di inserzione dell'esone 20 di EGFR hanno una sopravvivenza globale a 5 anni nel mondo reale dell'8% in prima linea, che è peggiore rispetto ai pazienti con delezioni dell'esone 19 di EGFR o mutazioni L858R, che hanno una sopravvivenza globale a 5 anni nel mondo reale del 19%. ( Xagena2021 )

Fonte: Janssen, 2021

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