Efficacia intracranica ed extracranica di Lorlatinib nei pazienti con cancro al polmone non-a-piccole cellule trattati in precedenza con inibitori della tirosin-chinasi di ALK di seconda generazione


Il gold standard nel trattamento di prima linea dei pazienti affetti da tumore polmonare non-a-piccole cellule in stadio avanzato o metastatico con riarrangiamento ALK è rappresentato dall’impiego di un inibitore tirosin-chinasico ( TKI ) di ALK.
Nonostante l’efficacia di diversi inibitori TKI di ALK di prima e seconda generazione, lo sviluppo di resistenza secondaria e la spiccata tendenza alla progressione di malattia soprattutto a livello del sistema nervoso centrale ( SNC ) in questi pazienti rimangono delle sfide da superare.

Il Lorlatinib ( Lorviqua ) è un potente inibitore di terza generazione di ALK e ROS1, specificatamente sviluppato per superare le resistenze acquisite agli inibitori di prima e seconda generazione.

Nello studio in aperto di fase 2 ( NCT01970865 ), Lorlatinib è stato somministrato per via orale alla dose di 100 mg/die in cicli di 21 giorni fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o revoca del consenso.
I tassi di risposta intracranica ( IC-ORR ) sono stati del 66.7% nei pazienti che avevano ricevuto solo una precedente linea con un inibitore TKI ALK di seconda generazione, del 56.1% in quelli trattati con almeno una precedente linea di inibitore TKI ALK di seconda generazione e 54.2% in quelli che avevano ricevuto almeno due linee precedenti con un inibitore TKI ALK di seconda generazione.
I tassi di risposta extracranica sono stati invece simili fra le tre coorti e rispettivamente del 32.1%, 36.7%, e 37.8%.

Lorlatinib ha dimostrato una superiore risposta a livello intracranico rispetto a quella extracranica in una popolazione già pretrattata, indipendentemente dal numero di precedenti linee ricevute. Questo dato è di rilevante importanza per il fatto che la progressione di malattia a livello centrale impatta negativamente sulla prognosi del paziente e sulla qualità di vita; inoltre, l’efficacia di Lorlatinib è stata confermata sia nei pazienti con metastasi cerebrali al basale che in quelli senza localizzazione centrale all’esordio.

In conclusione, Lorlatinib ha dimostrato efficacia sia nel comparto intra- che extra-cranico in una popolazione di pazienti con cancro al polmone non-a-piccole cellule con traslocazione del gene ALK, pretrattato con inibitori TKI di ALK di seconda generazione.
Il profilo di sicurezza è stato in linea con quanto precedentemente riportato negli studi pregressi. L'ipercolesterolemia e l'ipertrigliceridemia sono stati i principali eventi avversi di grado 1-2, gestibili con i farmaci ipocolesterolemizzanti, riduzioni della dose o interruzioni temporanee.

Lo studio presenta alcuni limiti: natura a singolo braccio senza inclusione di un braccio di confronto, ridotto numero di pazienti inclusi nel sottogruppo in progressione dopo almeno due linee di trattamento con un inibitore TKI di ALK ( 28 pazienti ), eterogeneità dei sottogruppi in base al numero di precedenti linee di inibitori TKI di ALK impiegati, mancanza di informazioni in merito alla tecnica di radioterapia impiegata nei pazienti con metastasi cerebrali al basale. ( Xagena2021 )

Fonte: Annals of Oncology, 2021

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