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Lorlatinib nel carcinoma polmonare non-a-piccole cellule con riarrangiamento di ALK o ROS1

La maggior parte dei pazienti con tumore polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) ALK o ROS1 è sensibile alla terapia con inibitori della tirosin-chinasi ( TKI ), ma la resistenza si sviluppa invariabilmente, comunemente entro il sistema nervoso centrale ( CNS ).

Uno studio ha analizzato la sicurezza, l'efficacia e le proprietà farmacocinetiche di Lorlatinib, un nuovo inibitore tirosin-chinasico ALK e ROS1, altamente potente, selettivo e penetrante il cervello con attività preclinica contro le più note mutazioni di resistenza, in pazienti con tumore NSCLC avanzato ALK-positivo o ROS1-positivo.

Nello studio multicentrico internazionale, in aperto, a braccio singolo, di fase 1, di incremento graduale della dose, i pazienti eleggibili avevano tumore NSCLC avanzato ALK-positivo o ROS1-positivo, avevano più di 18 anni, un' ECOG performance status di 0 o 1 e funzione di organo finale adeguata.

Lorlatinib è stato somministrato per via orale ai pazienti a dosi variabili da 10 mg a 200 mg una volta al giorno o da 35 mg a 100 mg due volte al giorno, con un minimo di 3 pazienti sottoposti all’assunzione di ciascuna dose.

Per alcuni pazienti, la biopsia tumorale è stata eseguita prima del trattamento con Lorlatinib per identificare le mutazioni di resistenza ALK.

La sicurezza è stata valutata in pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Lorlatinib; l'efficacia è stata valutata nella popolazione intention-to-treat ( pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento in studio e avevano riarrangiamento di ALK o ROS1 ).

L'endpoint primario era rappresentato da tossicità dose-limitante durante il ciclo 1; gli endpoint secondari comprendevano sicurezza, farmacocinetica e risposta generale.

Tra il 2014 e il 2015, 54 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di Lorlatinib, di cui 41 ( 77% ) con tumore NSCLC ALK-positivo e 12 ( 23% ) con tumore NSCLC ROS1-positivo; un paziente aveva uno stato non-confermato ALK e ROS1.
28 pazienti ( 52% ) avevano ricevuto due o più inibitori tirosin-chinasici e 39 ( 72% ) pazienti avevano metastasi al sistema nervoso centrale.

Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento tra i 54 pazienti sono stati ipercolesterolemia ( 39 su 54 pazienti, 72% ), ipertrigliceridemia ( 21 su 54 pazienti, 39% ), neuropatia periferica ( 21 su 54 pazienti, 39% ) ed edema periferico ( 21 su 54 pazienti, 39% ).

Si è verificata una tossicità dose-limitante a 200 mg ( il paziente non ha assunto almeno 16 su 21 dosi totali giornaliere prescritte nel ciclo 1 a causa di tossicità attribuibili al farmaco in studio, che erano eventi avversi neurocognitivi di grado 2 comprendenti rallentamento del discorso e difficoltà a trovare le parole ).

Non è stata identificata una dose massima tollerata.

La dose di fase 2 raccomandata è stata selezionata a 100 mg una volta al giorno.

Per i pazienti ALK-positivi, la proporzione di pazienti che hanno raggiunto una risposta obiettiva è stata di 19 su 41 pazienti ( 46% ); per coloro che hanno ricevuto due o più inibitori tirosin-chinasici, la percentuale di pazienti con una risposta obiettiva è stata di 11 su 26 pazienti ( 42% ).

Nei pazienti ROS1-positivi, compresi 7 pazienti pretrattati con Crizotinib, una risposta obiettiva è stata raggiunta da 6 ( 50% ) su 12 pazienti.

In questo studio di fase 1 di incremento graduale della dose, Lorlatinib ha mostrato attività sia sistemica che intracranica nei pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule avanzato ALK-positivo o ROS1-positivo, la maggior parte dei quali aveva metastasi del sistema nervoso centrale e nei quali in precedenza erano falliti due o più trattamenti con inibitori della tirosin-chinasi.

Pertanto, Lorlatinib potrebbe rappresentare una strategia terapeutica efficace per i pazienti con tumore NSCLC ALK-positivo che sono diventati resistenti agli inibitori della tirosin-chinasi attualmente disponibili, compresi gli inibitori della tirosin-chinasi ALK di seconda generazione. ( Xagena2017 )

Shaw AT et al, Lancet Oncology 2017; 18: 1590-1599

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