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Rucaparib nei pazienti con mesotelioma con deficit di BAP1 o BRCA1: studio MiST1

Il mesotelioma maligno rimane un tumore incurabile, senza trattamenti efficaci nel contesto della malattia recidivante.
Il deficit di ricombinazione omologa ( HRD ) predice la sensibilità agli inibitori della poli-ADP-ribosio polimerasi ( PARP ).

Nel mesotelioma, la proteina 1 associata a BRCA1 ( ubiquitina carbossi-terminale idrolasi ) ( BAP1 ), che regola la riparazione del DNA, è frequentemente mutata.

È stata esaminata l'ipotesi che i mesoteliomi con deficit di BAP1 o BRCA1 siano sensibili all'inibizione di PARP da parte di Rucaparib ( Rubraca ).

È stato condotto uno studio monocentrico, in aperto, a braccio singolo, di fase 2a a Leicester, nel Regno Unito, con stratificazione molecolare prospettica ( Mesotelioma-Stratified Therapy 1, MiST1 ).

Sono stati ritenuti idonei i pazienti di età pari o superiore a 18 anni che presentavano mesotelioma maligno in progressione radiologica, istologicamente confermato dopo almeno un ciclo di trattamento sistemico; con mesotelioma con deficit di BAP1 citoplasmatico o deficit di BRCA1 ( pleurico o peritoneale o altra localizzazione primaria ) e che soddisfacevano gli altri criteri di inclusione.

A tutti i pazienti idonei che hanno acconsentito a partecipare è stato somministrato Rucaparib 600 mg due volte al giorno per via orale, per sei cicli di 28 giorni, o fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile, revoca del consenso o morte.
La risposta è stata misurata mediante tomografia computerizzata ( CT ) ogni 6 settimane.

L'esito primario era il controllo della malattia ( risposta completa [ CR ], risposta parziale [ PR ] o malattia stabile [ SD ] ) a 12 settimane in tutti i pazienti che avevano ricevuto il farmaco in studio; gli esiti secondari erano il profilo di sicurezza e la tossicità, il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) ( proporzione di risposte complete o parziali ) e il tasso di controllo della malattia ( DCR ) a 24 settimane.

Tra febbraio e giugno 2019, sono stati arruolati 26 pazienti molecolarmente e clinicamente idonei.
10 dei 26 pazienti ( 38% ) erano BAP1 negativi e BRCA1 negativi, 23 pazienti ( 89% ) erano BAP1 negativi e 13 pazienti ( 50% ) erano BRCA1 negativi.

Il tasso di controllo della malattia a 12 settimane è stato del 58% ( 15 su 26 pazienti ) e a 24 settimane è stato del 23% ( 6 su 26 pazienti ).

Rucaparib è risultato ben tollerato, con 15 su 166 eventi avversi di grado 3 o 4 ( 9% ), che sono stati osservati in 9 pazienti su 26 ( 35% ).

Non ci sono stati decessi.

Gli eventi avversi di grado 1-2 più comuni sono stati nausea ( 18 su 26 pazienti, 69% ), affaticamento ( 14 pazienti, 54% ) e diminuzione dell'appetito ( 10 pazienti, 38% ).
Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati l'infezione del tratto respiratorio superiore ( 3 pazienti, 12% ) e l'anemia ( 3 pazienti, 12% ).
Tutti e sei i cicli di Rucaparib sono stati ricevuti da 8 pazienti su 26 ( 31% ). Una o più riduzioni della dose si sono verificate in 9 pazienti ( 35% ).

Rucaparib nei pazienti con mesotelioma BAP1-negativo o BRCA1-negativo ha soddisfatto i criteri di successo prestabiliti, mostrando un'attività promettente con una tossicità gestibile.
Sono previste ulteriori indagini sulle mutazioni del deficit di ricombinazione omologa per perfezionare l'identificazione di biomarcatori predittivi per l'inibizione di PARP nel mesotelioma. ( Xagena2021 )

Fennell DA et al, Lancet Respiratory Medicine 2021; 9: 593-600

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