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La sovraespressione genica di PD-L1 o il ripristino farmacologico nelle cellule staminali progenitrici del sistema ematopoietico reverte il diabete autoimmune

Gli studi clinici su base immunologica effettuati finora non sono riusciti a curare il diabete mellito di tipo 1 ( T1D ), in parte perché questi approcci non erano specifici.
Poiché la malattia è guidata da cellule T CD4 autoreattive, che distruggono le cellule beta, il trapianto di cellule staminali progenitrici del sistema ematopoietico ( HSPC ) è stato recentemente offerto come terapia per il diabete mellito di tipo 1.

Il profilo trascrittomico di HSPC ha rivelato che queste cellule sono carenti nel ligando 1 di morte cellulare programmata ( PD-L1 ), un importante checkpoint immunitario, nel modello di topo diabetico T1D non-obeso ( NOD ).

In particolare, la molecola immunoregolatrice PD-L1 svolge un ruolo determinante nel controllo / inibizione delle cellule T attivate e mantiene quindi l’immunotolleranza.

Inoltre, l’analisi genomica e bioinformatica ha rivelato l'esistenza di una rete di microRNA ( miRNA ) che controllano l'espressione di PD-L1, e il silenziamento di uno dei miRNA alterati chiave ha ripristinato l’espressione di PD-L1 nelle HSPC.

Si è quindi cercato di determinare se il ripristino di questo difetto possa curare il diabete mellito di tipo 1 come alternativa all'immunosoppressione.

Le cellule staminali progenitrici del sistema ematopoietico geneticamente modificate o farmacologicamente modulate con sovraespressione di PD-L1 hanno inibito la risposta autoimmunitaria in vitro, hanno invertito il diabete in topi NOD iperglicemici in vivo, e si sono dirette al pancreas dei topi NOD iperglicemici.

Il difetto dell'espressione di PD-L1 è stato confermato anche nelle HSPC umane nei pazienti con diabete di tipo 1, e anche le HSPC umane modulate farmacologicamente hanno inibito la risposta autoimmune in vitro.
L'individuazione di un difetto specifico del checkpoint immunitario nelle HSPC può quindi contribuire a stabilire una cura per il diabete mellito di tipo 1. ( Xagena2017 )

Nasr B et al, Sci Transl Med 2017; 9(416). pii: eaam7543. doi: 10.1126/scitranslmed.aam7543

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