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Determinanti molecolari di risposta a blocco anti-PD-1 e anti-PD-L1 nei pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule profilato con sequenziamento di nuova generazione mirato

Il trattamento del carcinoma polmonare non-a-piccole cellule avanzato con inibitori del checkpoint immunitario è caratterizzato da risposte durature e miglioramento della sopravvivenza in un sottogruppo di pazienti.
Sono necessari strumenti clinicamente disponibili per ottimizzare l'uso degli inibitori del checkpoint immunitario e comprendere i determinanti molecolari della risposta.
Il sequenziamento di nuova generazione ( NGS ) mirato è sempre più di routine, ma il suo ruolo nell'individuare i predittori di risposta agli inibitori del checkpoint immunitario non è noto.

Sono stati raccolti annotazioni cliniche e dati di risposta per pazienti con carcinoma al polmone non-a-piccole cellule avanzato trattato con terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 e profilato mediante NGS mirata ( MSK-IMPACT; n=240 ).

L'efficacia è stata valutata mediante i criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 e il beneficio clinico duraturo ( DCB ) è stato definito come risposta parziale / malattia stabile che è durata più di 6 mesi.

Il carico mutazionale del tumore ( TMB ), la frazione del genoma alterato per il numero di copie e le alterazioni geniche sono stati confrontati tra i pazienti con beneficio clinico duraturo e nessun beneficio duraturo ( NDB ).

Il sequenziamento dell'intero esoma ( WES ) è stato eseguito in 49 pazienti per confrontare la quantificazione di carico mutazionale del tumore con sequenziamento mirato rispetto a sequenziamento dell'intero esoma.

Le stime di carico mutazionale del tumore mediante sequenziamento NGS mirato sono risultate ben correlate con il sequenziamento dell'intero esoma ( P minore di 0.001 ). 
Il carico mutazionale tumorale è risultato maggiore nei pazienti con beneficio clinico duraturo che con nessun beneficio clinico duraturo ( P=0.006 ).

Il beneficio clinico duraturo è risultato più comune e la sopravvivenza libera da progressione è stata più lunga nei pazienti a soglie crescenti superiori rispetto a inferiori al 50° percentile del carico mutazionale tumorale ( 38.6% vs 25.1%; P minore di 0.001; hazard ratio, HR=1.38; P=0.024 ).

La frazione di genoma con numero alterato di copie è stata più alta nei soggetti con nessun beneficio clinico duraturo.

Varianti in EGFR e STK11 sono risultate associate a una mancanza di beneficio.

Le espressioni di TMB e PD-L1 sono risultate variabili indipendenti e un composito di TMB più PD-L1 ha ulteriormente contribuito a un beneficio degli inibitori del checkpoint immunitario.

In conclusione, il sequenziamento NGS mirato stima accuratamente il carico mutazionale tumorale e TMB elevato ha ulteriormente migliorato la probabilità di beneficio da parte degli inibitori del checkpoint immunitario. 
Il carico mutazionale tumorale non è risultato correlato con l'espressione di PD-L1; entrambe le variabili hanno mostrato una capacità predittiva simile.
L'incorporazione dell'espressione di TMB e PD-L1 in modelli predittivi multivariabili dovrebbe comportare un maggiore potere predittivo. ( Xagena2018 )

Rizvi H et al, J Clin Oncol 2018; 36: 633-641

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