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Trattamento a lungo termine con Clozapina e altri farmaci antipsicotici e rischio di neoplasie ematologiche nelle persone con schizofrenia

La Clozapina ( Clozaril; Leponex ) è il trattamento più efficace per la schizofrenia ed è associata a una mortalità complessiva inferiore rispetto ad altri farmaci antipsicotici, nonostante il rischio di agranulocitosi.

Report preliminari negli ultimi 10 anni hanno indicato un possibile rischio di neoplasie ematologiche, ma la questione è rimasta irrisolta.
È stato studiato il rischio di neoplasie ematologiche associate all'uso di Clozapina e altri antipsicotici.

È stato condotto uno studio caso-controllo e di coorte a livello nazionale su persone con schizofrenia, utilizzando dati raccolti in modo prospettico dai registri nazionali finlandesi.
Uno studio caso-controllo nidificato è stato costruito confrontando individualmente casi di tumore maligno del tessuto linfoide ed ematopoietico con un massimo di dieci controlli senza tumore per età, sesso e tempo dalla prima diagnosi di schizofrenia.

Per lo studio caso-controllo, sono stati limitati i criteri di inclusione ai tumori maligni diagnosticati su base istologica e sono stati esclusi gli individui al di fuori della fascia di età 18-85 anni e tutti i pazienti che avevano una precedente neoplasia.
Le analisi sono state eseguite aggiustando per condizioni di comorbilità.

Per lo studio caso-controllo sono stati identificati 516 pazienti con una prima diagnosi di tumore maligno del tessuto linfoide ed ematopoietico negli anni 2000-2017 e diagnosticati dopo la prima diagnosi di schizofrenia.
102 pazienti sono stati esclusi a causa di una diagnosi senza una base istologica, 5 pazienti sono stati esclusi a causa della loro età e 34 sono stati esclusi per un precedente tumore maligno, con il risultato che 375 pazienti sono stati abbinati ai controlli.

Sono stati selezionati fino a 10 controlli senza tumore ( 3.734 in totale ) per ogni caso dalla coorte di base di persone con schizofrenia. Per lo studio di coorte, i dati per 55.949 persone sono stati inclusi per l'analisi.

L'incidenza cumulativa di neoplasie ematologiche durante il follow-up medio di 12.3 anni è stata di 102 casi su 13.712 pazienti ( 0.7% ) che avevano usato Clozapina ( corrispondente a un tasso di eventi di 61 casi per 100.000 anni-persona ) e durante un follow-up medio di 12.9 anni ci sono state 235 neoplasie maligne su 44.171 pazienti ( 0.5% ) che avevano usato farmaci antipsicotici diversi dalla Clozapina ( corrispondenti a 41 casi su 100.000 anni-persona ).

Dei 375 individui con neoplasie ematologiche ( 305 linfomi, 42 leucemie, 22 mielomi, 6 non-specificati ) osservati dal 2000 al 2017, 208 ( 55% ) erano maschi e 167 ( 45% ) erano femmine.
I dati sull'etnia non erano disponibili.

Rispetto al non-uso di Clozapina ( la maggior parte aveva usato altri antipsicotici e alcuni non avevano usato antipsicotici ), l'impiego di Clozapina è risultato associato a un aumento delle probabilità di neoplasie ematologiche in modo dose-risposta ( odds ratio aggiustato, aOR=3.35 per esposizione cumulativa giornaliera definita pari a 5.000 o superiore, P minore di 0.0001 ).

L'esposizione ad altri farmaci antipsicotici non è stata associata a un aumento delle probabilità.
Un'analisi complementare ha mostrato che l'aumento del rischio correlato alla Clozapina è stato specifico per le neoplasie ematologiche, poiché non è stato osservato alcun riscontro per altre neoplasie.

In 17 anni di follow-up della coorte di base, si sono verificati 37 decessi dovuti a neoplasie ematologiche tra i pazienti esposti alla Clozapina ( 26 con uso in corso al momento della diagnosi di neoplasie ematologiche e 11 in pazienti che non usavano Clozapina al momento esatto della diagnosi di cancro ), mentre si sono verificati solo 3 decessi per agranulocitosi.

A differenza di altri antipsicotici, l'uso a lungo termine della Clozapina è associato a un aumento delle probabilità di neoplasie ematologiche.
L'uso a lungo termine della Clozapina ha un effetto maggiore sulla mortalità dovuta a linfoma e leucemia rispetto all'agranulocitosi.

Tuttavia, è importante riconoscere che il rischio assoluto è piccolo rispetto alla riduzione del rischio assoluto di mortalità per tutte le cause osservata in precedenza.
I risultati suggeriscono che i pazienti e gli operatori sanitari dovrebbero essere informati sui segni premonitori di neoplasie ematologiche e i medici di salute mentale dovrebbero prestare attenzione ai segni e ai sintomi di neoplasie ematologiche nei pazienti trattati con Clozapina. ( Xagena2022 )

Tiihonen J et al, Lancet Psychiatry 2022; 9: 353-362

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