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Importante ruolo dell'elevata attivazione della via di segnalazione di IL-6 nelle manifestazioni articolari dell'artrite reumatoide

Il danno articolare sinoviale è mediato dalle cellule del pannus. Nell'artrite reumatoide, vi è un marcato aumento della proliferazione, o iperplasia, delle cellule del rivestimento intimale sinoviale, che includono sinoviociti simili ai fibroblasti ( FLS ), osteoclasti e macrofagi. Di conseguenza, il rivestimento aumenta da una profondità di 1-2 cellule a una profondità di 10 o 20 cellule.
Questo tessuto sinoviale espansivo è indicato come pannus e si interfaccia direttamente con la cartilagine e l'osso dell'articolazione con conseguenze patologiche.

Durante la progressione dell'artrite reumatoide, gli FLS insieme ai condrociti degradano la cartilagine, e il pannus invade l'osso, causando l'erosione attraverso una maggiore attività osteoclastica.
Gli FLS dello strato intimale sinoviale, o rivestimento interno, giocano un ruolo chiave nell'infiammazione cronica e nella distruzione articolare nell'artrite reumatoide.
Le proprietà invasive degli FLS hanno dimostrato di essere correlate con il danno radiografico e istologico nell'artrite reumatoide.

In condizioni normali, gli FLS secernono proteine ​​che aiutano a costruire la matrice extracellulare del collagene, responsabile dell'ammortizzazione delle articolazioni.
Nell'artrite reumatoide, tuttavia, gli FLS:

• promuovono il reclutamento e l'attivazione delle cellule infiammatorie, nonché l'angiogenesi, attraverso l'espressione di citochine immunomodulanti e mediatori, tra cui l'interleuchina-6 [ IL-6 ];

• sono i principali effettori della scomposizione della cartilagine a causa delle loro proprietà invasive uniche e della produzione di grandi quantità di metalloproteinasi della matrice ( MMP );

• contribuiscono all'erosione ossea e all'osteoporosi sistemica attraverso la secrezione di fattori come l'attivatore del recettore del ligando di NF-kB ( RANKL ), che promuove la differenziazione, la sopravvivenza e l'attività degli osteoclasti.

Gli elevati livelli di IL-6 contribuiscono alla sinovite infiammatoria cronica e promuove il danno articolare nell'artrite reumatoide mediante:

• attivazione delle cellule pro-infiammatorie e dei mediatori sia nell'articolazione che extra-articolari, come neutrofili, macrofagi, FLS, cellule T e cellule B, e aumento della produzione di molecole pro-infiammatorie, come citochine e chemiochine;

• attivazione e aumento della proliferazione di FLS. IL-6 sia attiva gli FLS e sia è prodotto dagli FLS, stabilendo un ciclo di feedback positivo. Gli FLS nel rivestimento intimale sono la fonte primaria di IL-6 nelle articolazioni sinoviali, come dimostrato da studi di ibridazione in situ e immunoistochimica. Poiché la maggior parte delle cellule sinoviali non esprimono il recettore dell'interleuchina-6 [ IL-6R ], transmembrana, nell'articolazione, si ritiene che la trans-segnalazione medi gli effetti della IL-6 sui sinoviociti;

• attivazione delle cellule Th17, che in combinazione con gli effetti sugli FLS, imposta un ciclo di feedback positivo dell'espressione di IL-6. La presenza combinata di IL-6 e TGF-beta stimola le cellule T naive a differenziarsi in cellule Th17. Le cellule Th17 rilasciano a loro volta più IL-6, che promuove ulteriormente la differenziazione in Th17. Le cellule Th17 producono IL-17, che contribuisce alla patogenesi dell'artrite reumatoide, in parte aumentando l'espressione di RANKL sugli osteoblasti;

• stimolazione dell'osteoclastogenesi e dell'attività osteoclastica, portando a danni strutturali attraverso il riassorbimento osseo. Esistono anche prove che IL-6 e/o sIL-6R [ recettore solubile di IL-6 ] possano essere implicate nella regolazione dei precursori degli osteoclasti nel midollo osseo ( cellule staminali ematopoietiche ) prima e durante l'artrite infiammatoria;

• aumento dei livelli di VEGF [ fattore di crescita dell'endotelio vascolare ] in sinergia con TNF-alfa e IL-1beta. VEGF è centrale per la formazione e il mantenimento del pannus attraverso la stimolazione dell'angiogenesi;

• contributo al passaggio dall'infiammazione acuta a quella cronica nell'artrite reumatoide. La transizione dall'infiammazione acuta a quella cronica nell'artrite reumatoide è caratterizzata da uno spostamento dall'infiltrazione dei neutrofili a quella monocitaria della sinovia.
Durante l'infiammazione acuta, IL-6 viene inizialmente rilasciata da monociti, macrofagi e cellule endoteliali; la via segnalazione di IL-6 media il reclutamento dei neutrofili attraverso l'attivazione di un sottogruppo di chemiochine da parte delle cellule endoteliali e aumentando l'espressione delle molecole di adesione su queste cellule. Il recettore solubile di IL-6 viene a sua volta rilasciato dai neutrofili, che aumentano la quantità di chemioattrattanti specifici per i monociti, ma non per i neutrofili, secreti dalle cellule endoteliali.
Si è ipotizzato che IL-6 e il suo recettore solubile possano regolare la transizione del reclutamento leucocitario attraverso uno spostamento nella produzione di chemiochine.
Durante l'infiammazione acuta, IL-6 può favorire la risoluzione dell'infiltrato neutrofilo e l'inizio della risposta immunitaria; nell'infiammazione cronica, IL-6 può aumentare l'infiltrazione delle cellule mononucleate e partecipare alla patogenesi della malattia;

• regolazione della differenziazione delle cellule B e della produzione di autoanticorpi. IL-6 stimola i plasmablasti a differenziarsi in plasmacellule mature. IL-6 può anche stimolare la produzione di anticorpi aumentando la produzione di IL-21 per fornire aiuto mediato dalle cellule T CD4+ alle cellule B .
Queste funzioni aumentano le interazioni tra le cellule B, sostengono la sopravvivenza delle cellule B e portano alla formazione del centro germinale ectopico nel tessuto sinoviale. Le cellule B mature attivate attivano le cellule infiammatorie e mesenchimali per produrre citochine, chemiochine e altri fattori proinfiammatori. Producono inoltre autoanticorpi che contribuiscono all'infiammazione cronica;

• attivazione e individuazione come obiettivo del sistema del complemento verso il tessuto sano. Il complemento abbondante e attivato si trova nel liquido sinoviale dei pazienti con artrite reumatoide. La proteina C-reattiva ( CRP ), una importante proteina della fase acuta indotta da IL-6, migliora la diffusione di sIL-6R e può attivare il sistema del complemento. Il complemento, in combinazione con immunocomplessi di natura autoanticorpale, avvia il processo di distruzione dei tessuti sani. La cascata del complemento contribuisce anche all'infiammazione aumentando la produzione di citochine.

Attraverso questi diversi meccanismi, IL-6 contribuisce in modo significativo alla patologia articolare associata all'artrite reumatoide.

I livelli sierici di IL-6 sono al massimo nelle prime ore del mattino quando i pazienti con artrite reumatoide provano in particolare dolore e rigidità articolare, oltre a disabilità funzionale.
Questa rigidità mattutina è correlata sia a livelli aumentati di IL-6 che a livelli diminuiti di cortisolo.
Si ritiene che la variazione diurna dei livelli di IL-6 sia controllata a livello sistemico attraverso le vie di segnalazione che provengono dall'orologio circadiano centrale, e a livello locale da orologi autonomi in cellule e tessuti infiammati.

In vitro, macrofagi e sinoviociti mostrano risposte di IL-6 ritmiche o oscillazioni circadiane.
Nell'uomo, i livelli di cortisolo sono down-regolati durante la sera e up-regolati al mattino presto.
Nei pazienti con artrite reumatoide, il rapporto tra il cortisolo sierico e le citochine pro-infiammatorie sieriche è ridotto rispetto ai soggetti sani, con conseguente dolore articolare e rigidità al mattino presto, quando i livelli di IL-6 sono aumentati. ( Xagena2015 )

Leonard H. Calabrese, Ernest Choy, The contributions of IL-6 to disease manifestations of rheumatoid arthritis, 2015

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