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Aspirina e cancro

L'Aspirina ( Acido Acetilsalicilico ) ha recentemente celebrato il suo centenario commerciale, ma la notizia interessante è stata una serie di articoli di Rothwell PM et al ( Lancet 2011 ) sul follow-up degli studi cardiovascolari avviati alla fine del 1970 e oltre, che hanno mostrato l'efficacia dell’Aspirina nel ridurre la mortalità per cancro.

Uno dei recenti report ( Rothwell PM et al, Lancet 2012 ) ha analizzato i dati di incidenza e mortalità a breve termine di 51 studi. L'Aspirina ha prodotto una riduzione del 31% nella mortalità per cancro 5-10 anni dopo che i soggetti sono stati randomizzati al trattamento, anche se non vi è stata essenzialmente nessuna riduzione durante i primi 5 anni.

Jacobs EJ et al ( J Natl Cancer Inst 2012 ) hanno riportato i dati sull’associazione tra uso quotidiano di Aspirina per 5 o più anni e mortalità per cancro nell’ampia coorte American Cancer Society ( ACS ).
E’ stata trovata una mortalità per tumore inferiore dell'8% o del 16%, in base al metodo analitico utilizzato. Le associazioni erano simili tra i soggetti che utilizzavano l'Aspirina quotidianamente da meno di 5 anni e coloro che ne facevano uso da 5 o più anni.

Una precedente analisi della coorte ACS aveva valutato l'incidenza del tumore in relazione all'uso di Aspirina. Come nel report di Jacobs et al, l’analisi aveva mostrato associazioni più modeste rispetto a quelle della meta-analisi di Rothwell PM et al ( Lancet 2012 ), anche se le differenze erano meno marcate rispetto a quelle riportate per la mortalità.

L'analisi ACS di incidenza del cancro ( Jacobs EJ et al, J Natl Cancer Inst 2007 ) aveva rilevato ridotti rischi di tumore solo con un più prolungato uso di Aspirina e un più lungo follow-up.
Altri due studi di coorte ( Bardia A et al J Natl Cancer Inst 2007; Chan AT et al Arch Int Med 2007 ) avevano riportato informazioni sul consumo di Aspirina e sulla mortalità per cancro. Entrambi hanno evidenziato associazioni più forti per gli utilizzatori di Aspirina rispetto a Jacobs et al, indicando che le stime ACS potrebbero essere prudenti.

Si deve riconoscere che ci sono differenze fondamentali tra i dati osservazionali ACS e quelli degli studi randomizzati. L’analisi intention-to-treat degli studi randomizzati isola il fattore di studio, ma ignora la compliance: le persone che smettono di usare l'Aspirina ( o soggetti del gruppo placebo che la utilizzano ) sono mantenute nei gruppi di trattamento originariamente assegnati per l'analisi, anche se essi sono diventati ex-utilizzatori ( o nuovi utilizzatori, nel gruppo placebo ).
Per contro, come in tutti gli studi osservazionali, i ricercatori ACS hanno semplicemente registrato o meno l’utilizzo di Aspirina da parte dei soggetti coinvolti. Questo è potenzialmente importante, perché la maggior parte delle analisi osservazionali, tra cui lo studio ACS, ha trovato una piccola associazione con la mortalità o l'incidenza di cancro in precedenti utilizzatori di Aspirina.

Né gli studi della meta-analisi di Rothwell né lo studio ACS hanno analizzato la durata effettiva dell’uso di Aspirina.
Gli studi di prevenzione primaria sono stati condotti in gran parte in Europa negli anni 80 e 90, quando l'uso di Aspirina come cardioprotettivo era meno comune di quanto lo sia diventato più recentemente negli Stati Uniti. È probabile che gli utilizzatori di Aspirina nella coorte ACS abbiano assunto il farmaco più a lungo dei soggetti degli altri studi che sono stati assegnati in modo casuale all'Aspirina. Così, una più breve durata di utilizzo ha anche meno probabilità di contribuire alla minore efficacia dell'Aspirina nella coorte ACS.

Dettagli dall’analisi ACS hanno fornito alcuni possibili indizi circa le differenze con gli altri studi sull’Aspirina. L’analisi ACS aggiornata ha indicato effetti dell’Aspirina più forti rispetto alla analisi di base, a causa dei risultati del periodo 2004-2008, quando vi sono state tra i consumatori di Aspirina riduzioni marcate nella mortalità da tumori gastrointestinali luminali e riduzioni borderline, statisticamente significative, per altri tumori maligni.
In questa sottoanalisi, le morti per cancro sono state incluse solo se il tumore era stato diagnosticato dopo il 1º gennaio 2004: i soli tumori inclusi sono stati quelli che sono stati fatali entro 5 anni dalla diagnosi.
Questo dato è simile a quello degli studi presi in esame da Rothwell, perché gli individui con una diagnosi di cancro avevano poche probabilità di essere arruolati, e quindi rappresentavano solo il 3% dei decessi nella analisi per la mortalità da cancro a breve termine.
Pertanto, il tipo di endpoint incluso nelle analisi ACS e nella analisi degli altri studi potrebbe spiegare alcune delle differenze tra i risultati dei due report.

Una notevole differenza tra i risultati delle sperimentazioni e quelli riportati da Jacobs et al è rappresentata dal fumo di sigaretta. Mentre il fumo non ha alterato il beneficio sulla mortalità da parte dell’Aspirina negli studi della meta-analisi, lo ha fatto nello studio ACS, in cui non c'era alcuna associazione tra uso di Aspirina e mortalità per cancro tra fumatori o ex-fumatori, ma vi erano sostanziali riduzioni della mortalità tra le persone che non-avevano mai fumato.

Non è stata riscontrata alcuna traccia di una riduzione della mortalità per tumore polmonare associata all’uso di Aspirina.
Entrambi gli altri studi di coorte sull’Aspirina e sulla mortalità per cancro non hanno trovato alcun beneficio da parte della Aspirina riguardo alla mortalità da cancro nelle persone fumatrici correnti.
Il fumo di sigaretta può conferire resistenza agli effetti cardioprotettivi dell’Aspirina. Non è tuttavia chiaro se questo vale per gli effetti chemopreventivi nei confronti del cancro.

Lo studio ACS ha ipotizzato che la durata dell’uso di Aspirina non influenzi la mortalità per cancro. Lo studio di Chan AT ( Arch Int Med 2007 ) ha trovato associazioni sostanziali tra Aspirina e mortalità per cancro che hanno avuto inizio solo tra i soggetti che hanno riferito di aver assunto Aspirina regolarmente per 10 o più anni; per la mortalità da cancro al seno e al polmone, era richiesto un uso ancora più prolungato.
Sia gli studi randomizzati sia quelli osservazionali di incidenza del cancro hanno raggiunto una conclusione simile, e cioè che la durata dell’impiego di Aspirina è rilevante.

Non è chiaro come l'uso prolungato possa influenzare la mortalità per cancro. Potrebbe avvenire attraverso una diminuzione della mortalità o attraverso una ridotta incidenza di tumore e mortalità invariata.
Per il cancro del colon-retto, sembra che l'uso pre-diagnosi di Aspirina riduca l'incidenza del tumore, ma non la mortalità dopo la diagnosi, mentre l'uso post-diagnosi riduce la mortalità tra i pazienti che non hanno in precedenza fatto uso di Aspirina.

Nelle analisi degli altri studi, le più forti riduzioni nella incidenza del cancro sono state mostrate per il tumore gastrointestinale luminale, e gli attuali risultati di mortalità ACS concordano su questo punto.

In generale, l’Aspirina riduce l'incidenza e la mortalità da tumori gastrointestinali luminali, e può influenzare in modo simile altri tumori.
Tuttavia, come per ogni intervento di prevenzione, i benefici della Aspirina devono essere bilanciati con i rischi, in particolare quando i benefici sono lontani nel tempo mentre i rischi non lo sono. ( Xagena2012 )

Baron JA, J Natl Cancer Inst 2012; 104: 1199-1200

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