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Uso concomitante di diuretici, ACE-inibitori e bloccanti del recettore della angiotensina con farmaci antinfiammatori non-steroidei e rischio di danno renale acuto

L’insufficienza renale acuta è una delle principali preoccupazioni cliniche. Secondo le stime più recenti dell'Organizzazione Mondiale della Sanità ( 2009 ), il tasso di incidenza dei ricoveri ospedalieri correlati a patologie renali acute nel Regno Unito è di 5 casi ogni 10.000 abitanti. Inoltre, tra le persone ricoverate in ospedale con insufficienza renale acuta che richiedono dialisi, il tasso di incidenza di mortalità correlata al danno renale acuto può superare il 50%.

Le reazioni avverse ai farmaci rimangono una causa importante di insufficienza renale acuta. I reni regolano l'escrezione di quasi tutti i farmaci, che, a loro volta, possono portare a nefropatia.
In Inghilterra, il tasso di ricovero ospedaliero per nefropatia farmaco-indotta è aumentato quasi del doppio tra il 1999 e il 2009.

Sebbene l’insufficienza renale acuta correlata ai farmaci sia comunemente associata con l'uso di singole classi di farmaci ( ad esempio farmaci antiretrovirali, antibiotici aminoglicosidici e farmaci antinfiammatori non-steroidei [ FANS ] ), poco si sa sugli effetti delle interazioni farmaco-farmaco su questo esito.
Questo aspetto è particolarmente rilevante tra gli utilizzatori di farmaci antipertensivi, che spesso hanno bisogno di più di un farmaco per un controllo adeguato della pressione arteriosa. Per esempio, nei pazienti con insufficienza cardiaca e ipertensione, l'uso di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ( ACE-inibitori ) o antagonisti del recettore dell'angiotensina ( sartani ) insieme a diuretici è comune. Tuttavia, molti di questi pazienti hanno anche malattie infiammatorie croniche o dolore cronico, e così l’impiego aggiuntivo dei FANS può essere indicato.

Alcuni case report e analisi di farmacovigilanza hanno suggerito che l'uso concomitante di diuretici, Ace inibitori, o bloccanti del recettore della angiotensina con i FANS può aumentare il rischio di danno renale acuto.
Si ritiene che questo rischio vari con il numero di classi di farmaci antiipertensivi utilizzati in concomitanza con i FANS. In particolare, i pazienti possono essere esposti a una terapia di combinazione doppia o tripla composta da una o due delle suddette classi di antipertensivi farmacologici con i farmaci antinfiammatori non-steroidei.

Dal punto di vista farmacologico, queste combinazioni possono aumentare il rischio di danno renale acuto, dal momento che ciascuna ha il potenziale per influenzare la funzione renale attraverso diversi meccanismi.
L'uso di diuretici può portare a ipovolemia, gli Ace inibitori / sartani provocano una riduzione emodinamica della velocità di filtrazione glomerulare dovuta a vasodilatazione arteriolare efferente e i FANS causano l'inibizione della sintesi di prostaciclina ( che porta alla vasocostrizione arteriolare renale afferente ).

A quanto risulta, solo uno studio osservazionale ha specificamente studiato il rischio di danno renale acuto associato all'uso di queste combinazioni di farmaci.
In quello studio è stato osservato un aumento del rischio, ma lo studio è stato limitato dal suo disegno trasversale e da possibili confondimenti dovuti a indicazione e gravità ( dal momento che l’insufficienza cardiaca è un predittore indipendente di insufficienza renale acuta ).

Inoltre, gli autori hanno usato valori medi di concentrazione di creatinina nel sangue per definire l’esito dello studio, senza l'utilizzo di uno specifico cut-off che è necessario per identificare i casi di insufficienza renale acuta.

Considerati i limitati dati di sicurezza per le combinazioni di cui sopra, è stato condotto un grande studio basato sulla popolazione per determinare se l'uso di diuretici e / o Ace inibitori o sartani con i FANS sia associato a un aumentato rischio di danno renale acuto.

Questo studio è stato effettuato utilizzando il Clinical Practice Research Datalink ( CPRD ), precedentemente conosciuto come General Practice Research Database, e il database Hospital Episodes Statistics del Regno Unito.

All'interno della popolazione CPRD, è stata selezionata una coorte di pazienti che hanno ricevuto farmaci antipertensivi nel periodo 1997-2008, con follow-up fino al 31 dicembre 2010.

Una coorte di 487.372 pazienti che utilizzavano farmaci antipertensivi ha incontrato i criteri di inclusione dello studio; sono stati seguiti per una media di 5.9 anni, generando 3.047.813 anni-persona di follow-up.

Sono stati identificati 2.215 casi di insufficienza renale acuta durante il periodo osservazionale, con un tasso di incidenza complessivo di 7/10.000 anni-persona.

L'ipertensione è stata la principale indicazione per l'uso di farmaci antipertensivi tra casi e controlli. Come previsto, i casi avevano più probabilità di subire un maggior numero di ricoveri ospedalieri e di avere il diabete mellito e altre malattie cardiovascolari.
Inoltre, i casi differivano dai controlli in termini di utilizzo di antiaritmici, Digossina, Clopidogrel, statine, antibiotici, farmaci immunosoppressori, Paracetamolo e corticosteroidi.
L'uso eccessivo di alcol, il sovrappeso e il sottopeso, e il fumo erano anche proporzionalmente più comuni tra i casi rispetto ai controlli.

Nel complesso, l'uso corrente di una terapia di combinazione doppia di un diuretico o un inibitore dell'enzima di conversione della angiotensina o un bloccante del recettore della angiotensina con i FANS non è stato associato a un aumentato tasso di danno renale acuto.

Di contro, l'uso corrente di una terapia di combinazione tripla è, invece, risultato associato a un tasso superiore al 31% di danno renale acuto ( rate ratio, RR=1.31 ).

Quando sono stati esaminati gli attuali utilizzatori di una terapia di combinazione doppia secondo l’emivita dei FANS e la durata dell'uso, nessuna delle categorie ha raggiunto la significatività statistica.
Tuttavia, per la combinazione di diuretici con FANS, è stato riscontrato un cambiamento dell’effetto complessivo in base alla durata di utilizzo, con il più alto rischio osservato nei primi 30 giorni di impiego, anche se tale stima non ha raggiunto la significatività statistica ( RR=1.46 ).

Una terapia di combinazione tripla con FANS con emivita lunga ha mostrato di essere associata a un più alto aumento del rischio di danno renale acuto ( 12 ore o più: RR=1.77 ) rispetto ai FANS con emivita più breve ( meno di 12 ore: RR=1.29 ), anche se il valore P per interazione non ha raggiunto la significatività statistica.

Per quanto riguarda la durata dell'uso, è stato osservato un aumento del rischio di danno renale acuto dell’82% ( RR=1.82 ) nei primi 30 giorni di utilizzo, mentre il rate ratio aggiustato è progressivamente diminuito con periodi di utilizzo più lunghi e non era più significativo dopo più di 90 giorni di utilizzo ( RR=1.01, P per interazione minore di 0.001 ).

A quanto si sa, questo è il primo grande studio basato su una popolazione di pazienti ( circa 500.000 ) che ha fatto uso di farmaci antipertensivi, ad aver indagato l'associazione tra l'uso di diverse combinazioni di farmaci antipertensivi ( diuretici, Ace-inibitori e sartani ) con farmaci anti-infiammatori non steroidei sul rischio di danno renale acuto.
I risultati hanno indicato che l'uso di una terapia di combinazione doppia non è associato ad un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, anche se il rischio è stato modificato dalla durata di utilizzo di una combinazione di un diuretico con un FANS.
D'altra parte, l'uso di una terapia di combinazione tripla è stato, invece, associato a un rischio complessivo più alto del 31%, con un un rischio aumentato quasi del doppio nei primi 30 giorni di utilizzo.
Nel complesso, questi risultati sono rimasti invariati dopo diverse analisi di sensibilità.

Confronti con studi precedenti

I rischi noti associati a queste terapie di combinazione doppie e triple sono attualmente basati sulla serie di casi di farmacovigilanza e di alcuni studi epidemiologici. Questi studi hanno avuto parecchi difetti metodologici.
L'unico studio che specificamente ha studiato il rischio di danno renale acuto a causa di queste terapie di combinazione doppie o triple è stato probabilmente oggetto di confondimento per indicazione e gravità ( l’insufficienza cardiaca può a sua volta portare a insufficienza renale acuta ).

D'altra parte, negli altri studi, l'obiettivo primario era l'associazione tra FANS e danno renale acuto, e l'interazione con diuretici o inibitori dell'enzima di conversione dell’angiotensina / bloccanti dei recettori dell'angiotensina e FANS era un endpoint secondario.
Questi studi non sono stati adeguatamente alimentati per indagare l'associazione tra terapie di combinazione doppie e triple e rischio di danno renale acuto.

In uno studio trasversale di 301 pazienti, l'uso di due o più farmaci tra diuretici, inibitori dell'enzima di conversione della angiotensina e bloccanti del recettore della angiotensina con i FANS è stato associato a un aumentato rischio di insufficienza renale, rispetto al non-uso. Tuttavia, gli autori hanno adottato valori medi di concentrazione di creatinina nel sangue come risultato di studio senza usare uno specifico cut-off ( come concentrazione di creatinina maggiore di 0.20 mmol/l ) per definire l’insufficienza renale acuta. Pertanto, l’esito non era specifico nell’identificare il danno renale acuto e ha anche incluso insufficienze renali subcliniche.
Inoltre, non è stato in grado di regolare per i potenziali confondenti come l'insufficienza cardiaca.
Il rischio aumentato osservato può quindi essere stato in parte influenzato dal confondimento da indicazione e gravità.

In uno studio caso-controllo nidificato, Huerta et al hanno riportato un aumento del rischio di danno renale acuto dovuto all'interazione diuretici-FANS, stimato attraverso l'indice di sinergia ( S=2.4 ). Questa misura, così come il relativo rischio eccessivo a causa dell’indice di interazione ( RERI ), quantifica il rischio dovuto alle interazioni farmacologiche su scala additiva per fattori dicotomici.
S maggiore di 1 e RERI maggiore di 0 indicano un aumento del rischio quando due o più farmaci sono combinati rispetto alla monoterapia.
Tuttavia, tale studio era sottodimensionato e non in grado di giungere a una solida conclusione.

In un altro studio, Lafrance et al hanno confermato un’interazione tra uso di diuretici e FANS ( RERI=0.38 ).

Tuttavia, nessuno di questi due studi ha trovato un’interazione tra inibitori dell'enzima di conversione dell’angiotensina o bloccanti del recettore dell'angiotensina e FANS.

Nessuna indagine precedente ha valutato l’esistenza di una relazione tra durata e risposta per giustificare l'impiego di terapie di combinazione doppie e triple e il rischio di danno renale acuto.
Nello studio di Lapi et al, l’indagine è stata espressamente concentrata su queste terapie di combinazione doppie e triple. Inoltre, è stata effettuata un un'analisi caso-controllo nidificata all'interno di una coorte di utilizzatori di antipertensivi ed è stata aggiustata per le loro indicazioni, riducendo così al minimo l'effetto di questi fattori confondenti.

Inoltre, sono stati adeguati i modelli per i valori di pressione arteriosa rilevati all'ingresso nella coorte, minimizzando così l'effetto della gravità dell'ipertensione.
E’ stata anche esaminata la relazione tra durata e risposta per le terapie di combinazione sia doppie che triple.

Meccanismi biologici

Dallo studio è emerso un aumento del rischio complessivo di danno renale acuto con una terapia di tripla combinazione, ma nessun aumento del rischio globale con una terapia di combinazione doppia.
Tra i pazienti con una combinazione di diuretici e FANS ( senza Ace inibitori o antagonisti del recettore della angiotensina ), nonostante la riduzione del flusso sanguigno renale e la presenza di costrizione arteriolare renale afferente, la filtrazione glomerulare si è probabilmente mantenuta come risultato dell'effetto della vasocostrizione arteriolare efferente mediata dall'angiotensina II e della ritenzione di sodio.

Come osservato in questo studio, solo i pazienti esposti a diuretici e FANS precocemente nel corso del trattamento possono essere più inclini a sviluppare danno renale acuto. Questo risultato è biologicamente coerente con l'effetto potenziale di una drastica ipovolemia esercitata dai diuretici, che è ulteriormente aggravata per effetto vasocostrittore dei farmaci antinfiammatori non-steroidei.

D'altra parte, tra i pazienti che assumono Ace inibitori o sartani e FANS ( senza un diuretico ), lo stimolo afferente vasocostrittore indotto dai FANS attraverso l'inibizione della sintesi di prostacicline è probabilmente insufficiente ad aumentare sostanzialmente il rischio di insufficienza renale acuta in presenza di un normale volume di fluido extracellulare e flusso sanguigno renale conservato.

Per contro, tra gli utilizzatori della terapia di combinazione tripla, l'afflusso ridotto al glomerulo risultante da diuretici e FANS può non essere compensato a causa del blocco del sistema renina-angiotensina, con un conseguente aumento del rischio di insufficienza renale acuta.
Anche se non è stato rilevato un cambiamento dell’effetto in base all’emivita dei FANS, i pazienti che usano FANS con tempi di dimezzamento più lungo hanno un rischio più alto di danno renale acuto.

Pertanto, le stime puntuali più elevate osservate con i FANS con emivita lunga sono indicative di una costrizione più sostenuta della arteriola afferente.
Quando è stata considerata la durata di esposizione a una terapia di combinazione tripla, il più alto rischio di danno renale acuto è stato rilevato nei primi 30 giorni di utilizzo.
Sebbene la base di questo dato sia ancora poco chiara, potrebbe essere spiegata da un precoce e grave effetto di deterioramento dei FANS in pazienti sensibili, fortemente dipendenti dalle prostacicline per mantenere la funzione renale.

Conclusioni

L’insufficienza renale acuta è tema di preoccupazione per la salute pubblica, ed è stata associata a un tasso di mortalità superiore al 50%.
Sebbene la prevalenza delle malattie cardiovascolari sia in aumento nei Paesi occidentali, l'uso corretto dei farmaci antipertensivi ha dimostrato di avere un effetto favorevole nella prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori.
Tuttavia, l'uso di tali terapie potrebbe avvenire insieme a malattie infiammatorie croniche ( ad esempio, artrite ) e acute ( per esempio, influenza e sindromi influenzali ) che richiedono un trattamento farmacologico antinfiammatorio o analgesico.
Dato che i FANS sono ampiamente utilizzati ( 40-60% come prevalenza nel corso della vita della popolazione generale ), e che è stato stimato un maggior tasso di incidenza di danno renale acuto tra i consumatori di farmaci antipertensivi rispetto alla popolazione generale, può essere necessaria una maggiore vigilanza quando i diuretici e gli Ace inibitori o i sartani sono utilizzati in concomitanza con i FANS.
In particolare, dovrebbe essere prestata maggiore attenzione nella fase precoce del trattamento, e potrebbero essere impiegati e scelti i più appropriati farmaci anti-infiammatori o analgesici. ( Xagena2013 )

Lapi F et al, BMJ 2013; 346: e8525

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