Sicurezza ed efficacia di Upadacitinib nei pazienti con artrite reumatoide refrattaria a farmaci antireumatici modificanti la malattia biologici: studio SELECT-BEYOND


Gli studi di fase 2 con Upadacitinib, un inibitore selettivo della Janus chinasi 1 ( JAK1 ), hanno dimostrato sicurezza ed efficacia nel trattamento di pazienti con artrite reumatoide attiva.
È stato condotto uno studio per valutare ulteriormente la sicurezza e l'efficacia di Upadacitinib in pazienti con una risposta inadeguata ai farmaci anti-reumatici modificanti la malattia biologici ( bDMARD ).

È stato condotto questo studio clinico in 3 fasi, controllato in doppio cieco, in 153 Centri in 26 Paesi.
I pazienti avevano un'età pari o superiore a 18 anni, avevano artrite reumatoide attiva e una precedente inadeguata risposta o intolleranza ai bDMARD e stavano ricevendo DMARD sintetici convenzionali di base ( csDMARD ).

Sono stati assegnati a caso i pazienti a ricevere Upadacitinib a rilascio prolungato orale una volta al giorno, 15 mg o 30 mg, oppure placebo per 12 settimane, seguito da Upadacitinib 15 mg o 30 mg dalla settimana 12 in poi.

I due endpoint primari separati erano le proporzioni di pazienti che raggiungevano un miglioramento del 20% nei criteri dell'American College of Rheumatology ( ACR20 ) alla settimana 12 e la percentuale di pazienti che raggiungevano un punteggio di attività della malattia in 28 articolazioni utilizzando la proteina C-reattiva ( DAS28 CRP ) di 3.2 o inferiore alla settimana 12.

Le analisi di efficacia e sicurezza sono state condotte nella popolazione intention-to-treat modificata di tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco in studio.

Sono stati presentati i dati fino alla settimana 24 dello studio in corso.

Tra il 2016 e il 2017, 499 pazienti sono stati assegnati in modo casuale ( n=165 Upadacitinib 15 mg, n=165 Upadacitinib 30 mg, n=85 placebo poi Upadacitinib 15 mg e n=84 placebo quindi Upadacitinib 30 mg ), e un paziente è stato ritirato dal gruppo Upadacitinib 15 mg prima dell'inizio del trattamento di studio.

La durata media della malattia era di 13.2 anni; 235 pazienti su 498 ( 47% ) avevano ricevuto un precedente bDMARD, 137 ( 28% ) ne avevano ricevuti 2 e 125 ( 25% ) ne avevano ricevuti almeno 3; 451 pazienti ( 91% ) hanno completato il trattamento fino alla settimana 12 e 419 pazienti ( 84% ) hanno completato il trattamento fino alla settimana 24.

Alla settimana 12, ACR20 è stato raggiunto da 106 pazienti su 164 ( 65% ) trattati con Upadacitinib 15 mg e 93 su 165 ( 56% ) trattati con Upadacitinib 30 mg rispetto a 48 pazienti su 169 ( 28% ) trattati con placebo ( P minore di 0.0001 per ciascuna dose versus placebo ).

DAS28 CRP uguale o inferiore a 3.2 è stato raggiunto da 71 pazienti su 164 ( 43% ) trattati con Upadacitinib 15 mg e 70 pazienti su 165 ( 42% ) trattati con Upadacitinib 30 mg vs 24 pazienti su 169 ( 14% ) trattati con placebo ( P minore di 0.0001 per ciascuna dose rispetto a placebo ).
Fino alla settimana 12, il numero complessivo di pazienti con eventi avversi è stato simile per il gruppo placebo ( 95 su 169, 56% ) e il gruppo Upadacitinib 15 mg ( 91 su 164, 55% ), ma più alto nel gruppo Upadacitinib 30 mg ( 111 su 165, 67% ).

Alla settimana 12, gli eventi avversi più comuni verificatisi in almeno il 5% dei pazienti in qualsiasi gruppo di trattamento sono stati infezioni del tratto respiratorio superiore ( 13 su 169, 8%, nel gruppo placebo; 13 su 164, 8%, nel gruppo Updacitinib 15 mg, 10 su 165, 6%, nel gruppo Upadacitinib 30 mg ), nasofaringite ( 11, 7%; 7, 4%; 9, 5% ), infezione del tratto urinario ( 10, 6%; 15, 9%; 9, 5% ) e peggioramento dell'artrite reumatoide ( 10, 6%; 4, 2%; 6, 4% ).

Il numero di pazienti con eventi avversi gravi è stato più alto nel gruppo Upadacitinib 30 mg ( 12, 7% ) rispetto al gruppo Upadacitinib 15 mg ( 8, 5% ); non sono stati segnalati eventi avversi gravi nei ​​pazienti trattati con placebo.

Un numero maggiore di pazienti nel gruppo Upadacitinib 30 mg ha presentato infezioni gravi, herpes zoster ed eventi avversi che hanno portato alla sospensione rispetto ai gruppi Upadacitinib 15 mg e placebo.

Durante la fase di studio controllato con placebo, un caso di embolia polmonare, 3 tumori maligni, un evento avverso cardiovascolare maggiore e un decesso sono stati riportati in pazienti che ricevevano Upadacitinib; nessuno è stato segnalato in pazienti trattati con placebo.

Entrambe le dosi di Upadacitinib hanno portato a miglioramenti rapidi e significativi rispetto al placebo per 12 settimane nei pazienti con artrite reumatoide refrattaria. ( Xagena2018 )

Genovese MC et al, Lancet 2018; 391: 2513-2524

Reuma2018 Farma2018


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