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Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego: Zyloric, un farmaco impiegato nella gotta articolare, tofi e/o interessamento renale per precipitazione di cristalli o per urolitiasi

Zyloric, il cui principio attivo è l'Allopurinolo, è indicato per le principali manifestazioni cliniche di deposito di acido urico / urato. Queste comprendono: gotta articolare, tofi e/o interessamento renale per precipitazione di cristalli o per urolitiasi.

Zyloric deve essere sospeso immediatamente quando si verificano rash cutaneo od altri segni e sintomi di ipersensibilità.
Zyloric deve essere interrotto immediatamente e definitivamente ai primi segni d’intolleranza.

Sindrome da ipersensibilità, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica

Le reazioni da ipersensibilità all’Allopurinolo possono manifestarsi in modi molto diversi, comprendendo l’esantema maculo-papulare, la sindrome da ipersensibilità ( nota anche come DRESS), la sindrome di Stevens-Johnson ( SJS ) e la necrolisi epidermica tossica ( TEN ).
Queste reazioni sono diagnosi cliniche; la loro comparsa costituisce la base per la decisione clinica. Se tali reazioni si verificano in qualunque momento durante il trattamento, l’Allopurinolo deve essere sospeso immediatamente.
La ri-somministrazione ( re-challenge ) non deve essere intrapresa in pazienti con sindrome di ipersensibilità e sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica.
I corticosteroidi possono essere utili per superare le reazioni cutanee da ipersensibilità.

I pazienti devono essere informati riguardo i segni e i sintomi e monitorati attentamente per le reazioni cutanee.

Il rischio più alto di insorgenza di sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica si ha nelle prime 8 settimane di trattamento.
Se si dovessero verificare i sintomi o i segni di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica ( ad esempio rash cutaneo progressivo spesso con vesciche o lesioni della mucosa ), il trattamento con Zyloric deve essere sospeso.

I migliori risultati nella gestione della sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica si ottengono con una diagnosi precoce e l’immediata interruzione della terapia con qualsiasi farmaco sospetto. Una precoce sospensione è associata ad una migliore prognosi.

Se il paziente ha sviluppato sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica con l’uso di Zyloric, Zyloric non deve essere più riutilizzato in questo paziente.

In casi rari la reazione allergica si manifesta come un disturbo da ipersensibilità ritardata multiorgano ( nota come sindrome da ipersensibilità o DRESS ) con febbre, vasculite, linfadenopatia, pseudo-linfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, test di funzionalità epatica alterati e sindrome da scomparsa dei dotti biliari intraepatici in varia combinazione.
Anche altri organi ( es. fegato, polmoni, reni, pancreas, miocardio e colon ) possono essere coinvolti.

Se si manifestano anoressia, perdita di peso o prurito nei pazienti in terapia con Zyloric, è opportuno includere nella valutazione diagnostica un esame della funzionalità epatica.

In pazienti con preesistenti malattie epatiche si raccomanda di eseguire periodici esami della funzionalità epatica e di adottare dosi opportunamente ridotte del farmaco.

Reazioni di ipersensibilità possono verificarsi più facilmente nei pazienti con disturbi della funzionalità renale che assumano contemporaneamente Zyloric e tiazidici.
Pertanto, in tale contesto clinico, la suddetta associazione va somministrata con cautela e i pazienti vanno tenuti sotto stretta osservazione.

Allele HLA-B*5801

È stato dimostrato che l’allele HLA-B*5801 è associato al rischio di sviluppare la sindrome da ipersensibilità correlata all’Allopurinolo e la sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica.

La frequenza dell’allele HLA-B*5801 varia ampiamente tra popolazioni etniche: fino al 20% nella popolazione cinese Han, 8-15% nella popolazione tailandese, circa il 12% nella popolazione coreana e 1-2% nei soggetti di origine Giapponese o Europea.

Lo screening di HLA-B*5801 deve essere preso in considerazione prima di iniziare il trattamento con Allopurinolo in sottogruppi di pazienti in cui la prevalenza di questo allele sia nota per essere alta.

La malattia renale cronica può aumentare ancora di più il rischio in questi pazienti.

Nel caso in cui non sia disponibile alcuna genotipizzazione per i pazienti con discendenza cinese Han, tailandese o coreana, i benefici devono essere attentamente valutati e i possibili maggiori rischi devono essere tenuti in considerazione prima di iniziare la terapia.
L'uso della genotipizzazione non è stato stabilito in altre popolazioni di pazienti.

Se il paziente è un portatore noto di HLA-B*5801 ( soprattutto in coloro che sono di origine cinese Han, tailandese o coreana ), l'Allopurinolo non deve essere iniziato salvo che non vi siano altre opzioni terapeutiche ragionevoli e si ritenga che i benefici superino i rischi.

È richiesta attenzione aggiuntiva per i segni di ipersensibilità o sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica, ed il paziente deve essere informato della necessità di interrompere immediatamente il trattamento al primo insorgere dei sintomi.
La sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica si può verificare anche nei pazienti negativi a HLA-B*5801, indipendentemente dalla loro origine etnica.

L’iperuricemia asintomatica non è generalmente considerata di per sé una indicazione all’uso di Zyloric.
Modifiche dietetiche e nell’assunzione di fluidi, unitamente al trattamento della condizione di base, possono correggere l’uricemia.

Il trattamento con Allopurinolo non deve essere iniziato fino a che non sia completamente terminato un precedente attacco acuto di gotta, dal momento che il trattamento con Allopurinolo può indurre ulteriori attacchi.
Qualora si sviluppi un attacco acuto in pazienti in trattamento con Allopurinolo, la terapia deve proseguire con il medesimo dosaggio, mentre l’attacco acuto va trattato con un adeguato farmaco antiinfiammatorio.

All'inizio del trattamento con Zyloric può presentarsi un attacco acuto di gotta anche in soggetti normouricemici. È consigliabile pertanto all'inizio del trattamento, somministrare profilatticamente dosi di mantenimento di Colchicina. È inoltre consigliabile iniziare il trattamento con una dose bassa ( 100 mg/die ) e aumentarla di 100 mg a intervalli settimanali fino a raggiungere una uricemia di 6 mg/100 ml e senza superare la dose massima consigliata ( 800 mg/die ).
Può essere necessario in alcuni casi l'uso di Colchicina o altri antiinfiammatori per sopprimere attacchi di gotta.

Gli attacchi di solito divengono più brevi e meno gravi dopo alcuni mesi di terapia. La mobilizzazione degli urati dai depositi tissutali che causa la fluttuazione del livello ematico di acido urico può rappresentare una possibile spiegazione per questi episodi.
Anche con adeguata terapia con Zyloric possono essere necessari molti mesi per giungere al controllo degli attacchi acuti.

È opportuno mantenere un apporto di liquidi tale da determinare un volume giornaliero di urine di almeno 2 litri, con urine neutre o leggermente alcaline per evitare la teorica possibilità di formazione di calcoli di xantina e contribuire a prevenire la precipitazione di urati in pazienti che assumono concomitante terapia uricosurica.

Una terapia adeguata con Zyloric comporta la dissoluzione di calcoli renali di acido urico con il rischio remoto di blocco dei medesimi nell’uretere.In alcuni pazienti con malattie renali preesistenti o con bassa clearance degli urati è stata riscontrata una elevazione dell'azotemia durante la terapia con Zyloric.
Nonostante non sia stato identificato il meccanismo responsabile di ciò, i pazienti con alterata funzione renale dovrebbero essere accuratamente osservati all'inizio della somministrazione di Zyloric.
Se il disturbo della funzionalità renale aumenta, il dosaggio del farmaco va ridotto o ne va sospesa la somministrazione.
Tra i pazienti in cui la disfunzione renale è aumentata dopo l'inizio della terapia con Zyloric, erano presenti malattie concomitanti quali mieloma multiplo o insufficienza cardiaca congestizia.
L'insufficienza renale è anche frequentemente associata con la nefropatia gottosa e raramente con reazioni di ipersensibilità associata a Zyloric.

L'Allopurinolo e il suo metabolita attivo primario Ossipurinolo, sono eliminati dal rene. Per questo motivo alterazioni nella funzione renale hanno effetti profondi sul dosaggio.
In pazienti in terapia con Zyloric è stata riscontrata depressione midollare. La maggior parte di questi pazienti assumeva terapie concomitanti in grado di produrre questo effetto. Ciò è avvenuto ad una distanza dall'inizio della terapia con Zyloric variabile tra 6 settimane e 6 anni.
Raramente singoli pazienti in terapia con il solo Zyloric possono sviluppare depressione midollare di grado variabile, a carico di una o più linee cellulari.

In pazienti con ridotta funzionalità epatica o renale va impiegato un dosaggio ridotto.

I pazienti in trattamento per ipertensione o insufficienza cardiaca, ad esempio con diuretici o ACE inibitori, possono avere una concomitante insufficienza renale e pertanto in tale gruppo di pazienti l’Allopurinolo va usato con cautela.

Nei pazienti con diminuita funzionalità renale o con malattie concomitanti che possono ripercuotersi sulla funzionalità renale come l'ipertensione o il diabete mellito va periodicamente controllata la funzione renale, in particolare l'azotemia e la creatininemia o la clearance della creatinina ed eventualmente riadattato il dosaggio di Zyloric.

Disturbi della tiroide

Aumento dei valori di TSH [ ormone tireostimolante ] ( superiori a 5.5 μUI/mL ) è stato osservato nei pazienti in trattamento a lungo termine con Allopurinolo ( 5.8% ) in uno studio di estensione in aperto a lungo termine.
E' richiesta cautela quando l'Allopurinolo è impiegato nei pazienti con alterazione della funzione tiroidea.

Lattosio

Zyloric contiene lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.


In caso di sofferenza muscolare, è opportuno intraprendere un dosaggio dei livelli di CPK [ creatinchinasi ] e di altri indicatori di danno muscolare. L’alterazione di questi parametri comporta la sospensione della terapia. ( Xagena2018 )

Fonte: EMA, 2018

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