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Rituximab versus Ciclofosfamide per via endovenosa nei pazienti con malattia polmonare interstiziale associata a malattia del tessuto connettivo: studio RECITAL

Rituximab ( MabThera ) è spesso impiegato come terapia di salvataggio nella malattia polmonare interstiziale ( ILD ) associata a malattia del tessuto connettivo ( CTD ), ma non era stato studiato clinicamente.

Lo studio RECITAL ha valutato se Rituximab fosse superiore alla Ciclofosfamide come trattamento per la malattia polmonare interstiziale associata a malattia del tessuto connettivo grave o progressiva.

È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, di fase 2b per valutare la superiorità di Rituximab rispetto alla Ciclofosfamide.
Pazienti di età compresa tra 18 e 80 anni con malattia polmonare interstiziale grave o progressiva correlata a sclerodermia, miosite infiammatoria idiopatica o malattia del tessuto connettivo mista, reclutati in 11 Centri specializzati nella malattia polmonare interstiziale o reumatologia nel Regno Unito, sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Rituximab ( 1.000 mg alle settimane 0 e 2 per via endovenosa ) oppure Ciclofosfamide ( 600 mg/m2 di superficie corporea ogni 4 settimane per via endovenosa per sei dosi ).

L'endpoint primario era il tasso di variazione della capacità vitale forzata ( FVC ) a 24 settimane rispetto al basale.

Gli endpoint secondari prespecificati riportati in questo articolo erano la variazione della capacità vitale forzata a 48 settimane rispetto al basale; variazioni rispetto al basale nella distanza percorsa in 6 minuti, capacità di diffusione del monossido di carbonio del polmone ( DLCO ), punteggio di attività globale di malattia ( GDA ) valutata dal medico e punteggi sulla qualità di vita nel questionario SGRQ ( St George's Respiratory Questionnaire ), questionario KBILD ( King's Brief Interstitial Lung Disease ), e questionario EQ-5D ( European Quality of Life Five-Dimension ) a 24 e 48 settimane; sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da progressione e tempo al fallimento del trattamento; e uso di corticosteroidi.

Tutti gli endpoint sono stati analizzati nella popolazione intent-to-treat modificata ( mITT ), che comprendeva tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.

Tra il 2014 e il 2020, sono stati esaminati 145 partecipanti, di cui 101 sono stati assegnati in modo casuale: 50 ( 50% ) a ricevere Ciclofosfamide e 51 ( 50% ) a ricevere Rituximab.
48 partecipanti ( 96% ) nel gruppo Ciclofosfamide e 49 ( 96% ) nel gruppo Rituximab hanno ricevuto almeno una dose di trattamento e sono stati inclusi nelle analisi; 43 partecipanti ( 86% ) nel gruppo Ciclofosfamide e 42 partecipanti ( 82% ) nel gruppo Rituximab hanno completato 24 settimane di trattamento e follow-up.

A 24 settimane, la capacità vitale forzata è migliorata rispetto al basale sia nel gruppo Ciclofosfamide ( aumento medio non-aggiustato di 99 ml ) sia nel gruppo Rituximab ( 97 ml ); nel modello a effetti misti aggiustato, la differenza nell'endpoint primario a 24 settimane è stata di -40 ml ( P=0.49 ) tra il gruppo Rituximab e il gruppo Ciclofosfamide.

I punteggi KBILD sulla qualità di vita sono migliorati a 24 settimane in media di 9.4 punti nel gruppo Ciclofosfamide e di 8.8 punti nel gruppo Rituximab.
Non sono state identificate differenze significative negli endpoint secondari tra i gruppi di trattamento, ad eccezione della variazione del punteggio GDA alla settimana 48, che ha favorito la Ciclofosfamide ( differenza 0.90 ).

In entrambi i gruppi di trattamento sono stati osservati miglioramenti della funzionalità polmonare e delle misure di qualità di vita correlate alla respirazione.
Nel gruppo Rituximab è stata registrata una minore esposizione ai corticosteroidi nelle 48 settimane di follow-up.

In tutto 2 dei 48 partecipanti ( 4% ) che hanno ricevuto Ciclofosfamide e 3 dei 49 ( 6% ) che hanno ricevuto Rituximab sono deceduti durante lo studio, tutti a causa di complicazioni di malattia del tessuto connettivo o malattia polmonare interstiziale.

La sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da progressione, e il tempo al fallimento del trattamento non sono variati significativamente tra i due gruppi.

Tutti i partecipanti hanno riportato almeno un evento avverso durante lo studio. Numericamente meno eventi avversi sono stati segnalati dai partecipanti trattati con Rituximab ( 445 eventi ) rispetto a quelli trattati con Ciclofosfamide ( 646 eventi ).
I disturbi gastrointestinali e respiratori sono stati gli eventi avversi più comunemente riportati in entrambi i gruppi.

Si sono verificati 62 eventi avversi gravi di cui 33 si sono presentati nel gruppo Ciclofosfamide e 29 nel gruppo Rituximab.

Rituximab non è risultato superiore alla Ciclofosfamide nel trattamento dei pazienti con malattia del tessuto connettivo - malattia polmonare interstiziale, sebbene i partecipanti in entrambi i gruppi di trattamento presentassero un aumento della capacità vitale forzata a 24 settimane, oltre a miglioramenti clinicamente importanti nella qualità di vita riferita dai pazienti.
Rituximab è stato associato a un minor numero di eventi avversi.
Rituximab dovrebbe essere considerato un'alternativa terapeutica alla Ciclofosfamide nei soggetti con malattia del tessuto connettivo - malattia polmonare interstiziale che richiedono terapia endovenosa. ( Xagena2023 )

Maher TM et al, Lancet Respiratory Medicine 2023; 11: 45-54

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