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Apalutamide più Abiraterone acetato e Prednisone rispetto a placebo più Abiraterone e Prednisone nel tumore prostatico metastatico resistente alla castrazione: studio ACIS

La maggior parte dei pazienti con tumore prostatico metastatico resistente alla castrazione ( mCRPC ) avrà una progressione della malattia uniformemente fatale.
Il tumore CRPC metastatico è guidato sia da recettori androgeni attivati che da elevati androgeni intratumorali; tuttavia, l'attuale standard di cura è la terapia mirata a un singolo meccanismo di segnalazione degli androgeni.

È stato studiato il trattamento combinato utilizzando Apalutamide ( Erleada ) più Abiraterone acetato ( Zytiga ), ciascuno dei quali sopprime l'asse di segnalazione degli androgeni in un modo diverso, rispetto alla cura standard per tumore CRPC metastatico.

ACIS era uno studio di fase 3 randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, condotto in 167 ospedali in 17 Paesi negli Stati Uniti, Canada, Messico, Europa, regione Asia-Pacifico, Africa e Sud America.

Sono stati inclusi uomini naive-alla-chemioterapia di età maggiore o uguale a 18 anni con tumore CRPC metastatico che non erano stati precedentemente trattati con inibitori del segnale di biosintesi degli androgeni e stavano ricevendo una terapia di deprivazione androgenica in corso, con un ECOG performance status di 0 o 1 e punteggio Brief Pain Inventory-Short Form ( BPI-sf ) domanda 3 ( dolore peggiore nelle ultime 24 ore ) di 3 o inferiore.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale ad Apalutamide orale 240 mg una volta al giorno più Abiraterone acetato orale 1.000 mg una volta al giorno e Prednisone orale 5 mg due volte al giorno ( gruppo Apalutamide più Abiraterone-Prednisone ) o placebo più Abiraterone acetato e Prednisone ( gruppo Abiraterone-Prednisone ), in cicli di trattamento di 28 giorni.

La randomizzazione è stata stratificata per presenza o assenza di metastasi viscerali, ECOG performance status e regione geografica.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione radiografica valutata nella popolazione intent-to-treat.
La sicurezza è stata riportata per tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.

In tutto 982 uomini sono stati arruolati e assegnati in modo casuale dal 2014 al 2016 ( 492 ad Apalutamide più Abiraterone-Prednisone; 490 ad Abiraterone-Prednisone ).
All'analisi primaria ( follow-up mediano 25.7 mesi ), la sopravvivenza libera da progressione radiografica mediana è stata di 22.6 mesi nel gruppo Apalutamide più Abiraterone-Prednisone rispetto a 16.6 mesi nel gruppo Abiraterone-Prednisone ( hazard ratio, HR=0.69; P minore di 0.0001 ).

All'analisi aggiornata ( analisi finale per la sopravvivenza globale; follow-up mediano 54.8 mesi ), la sopravvivenza libera da progressione radiografica mediana è stata di 24.0 mesi rispetto a 16.6 mesi ( HR=0.70, P minore di 0.0001 ).

L'evento avverso di grado 3-4 più comune emerso dal trattamento è stata l'ipertensione ( 82 su 490 pazienti, 17%, che ricevevano Apalutamide più Abiraterone-Prednisone e 49 su 489, 10%, che ricevevano Abiraterone-Prednisone ).
Eventi avversi gravi emergenti dal trattamento si sono verificati in 195 pazienti ( 40% ) trattati con Apalutamide più Abiraterone-Prednisone e 181 pazienti ( 37% ) trattati con Abiraterone-Prednisone.

Eventi avversi correlati al trattamento con esito fatale si sono verificati in 3 pazienti ( 1% ) nel gruppo Apalutamide più Abiraterone-Prednisone ( 2 embolia polmonare, 1 insufficienza cardiaca ) e in 5 ( 1% ) pazienti nel gruppo Abiraterone-Prednisone ( 1 insufficienza cardiaca e 1 arresto cardiaco, 1 occlusione arteriosa mesenterica, 1 convulsioni e 1 morte improvvisa ).

Nonostante l'uso di una terapia attiva e consolidata come comparatore, Apalutamide più Abiraterone-Prednisone ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione radiografica.
Sono necessari ulteriori studi per identificare i sottogruppi di pazienti che potrebbero trarre i maggiori benefici dalla terapia di combinazione per perfezionare ulteriormente il trattamento di carcinoma al polmone resistente alla castrazione metastatico. ( Xagena2021 )

Saad F et al, Lancet Oncology 2021; 22: 1541-1559

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