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Confronto di Sunitinib con Cabozantinib, Crizotinib e Savolitinib per il trattamento del carcinoma papillare a cellule renali avanzato

La segnalazione MET ( nota anche come recettore del fattore di crescita degli epatociti; HGFR ) è un fattore chiave del carcinoma papillare a cellule renali ( PRCC ).
Dato che non esiste una terapia ottimale per il carcinoma papillare a cellule renali metastatico, è stato confrontato uno standard di cura esistente, Sunitinib ( Sutent ), con gli inibitori della MET chinasi Cabozantinib ( Cabometyx ), Crizotinib ( Xalkori ) e Savolitinib per il trattamento di pazienti con tumore PRCC.

È stato condotto uno studio di fase 2 randomizzato, in aperto, in 65 centri negli Stati Uniti e in Canada.
I pazienti idonei erano di età pari o superiore a 18 anni con carcinoma papillare a cellule renali metastatico che avevano ricevuto fino a una precedente terapia ( esclusi gli agenti diretti verso il fattore di crescita endoteliale vascolare [ VEGFR ] e quelli diretti verso MET ).

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Sunitinib, Cabozantinib, Crizotinib o Savolitinib, con stratificazione in base alla terapia precedente e al sottotipo di carcinoma papillare a cellule renali.
Tutte le dosi del farmaco sono state somministrate per via orale: Sunitinib 50 mg, con 4 settimane di trattamento e 2 settimane di pausa ( sono state consentite riduzioni della dose a 37.5 mg e 25 mg ); Cabozantinib 60 mg al giorno ( sono state consentite riduzioni a 40 mg e 20 mg ); Crizotinib 250 mg due volte al giorno ( sono state consentite riduzioni a 200 mg due volte al giorno e 250 mg una volta al giorno ); e Savolitinib 600 mg al giorno ( sono state consentite riduzioni a 400 mg e 200 mg ).

La sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) era l'endpoint primario. Le analisi sono state condotte in una popolazione intent-to-treat, con i pazienti che non hanno ricevuto la terapia di protocollo esclusi dalle analisi di sicurezza.

Tra il 2016 e il 2019, sono stati assegnati in modo casuale 152 pazienti a uno di quattro gruppi di studio.
5 pazienti sono stati identificati come non-ammissibili dopo la randomizzazione e sono stati esclusi dalle analisi, risultando in 147 pazienti eleggibili.

L'assegnazione ai gruppi Savolitinib ( n=29 ) e Crizotinib ( n=28 ) è stata interrotta dopo un'analisi di futilità prespecificata; l'arruolamento programmato è stato completato sia per il gruppo Sunitinib ( n=46 ) che per il gruppo Cabozantinib ( n=44 ).

La sopravvivenza libera da progressione è stata più lunga nei pazienti nel gruppo Cabozantinib ( mediana 9.0 mesi ) rispetto al gruppo Sunitinib ( 5.6 mesi, hazard ratio per progressione o morte, HR=0.60, P=0.019 ).
Il tasso di risposta per Cabozantinib è stato del 23% rispetto al 4% per Sunitinib ( P= 0.010 ).

Savolitinib e Crizotinib non hanno migliorato la sopravvivenza libera da progressione rispetto a Sunitinib.

Eventi avversi di grado 3 o 4 si sono verificati in 31 pazienti su 45 ( 69% ) trattati con Sunitinib, 32 su 43 ( 74% ) con Cabozantinib, 10 su 27 ( 37% ) con Crizotinib e 11 su 28 ( 39% ) con Savolitinib; un evento tromboembolico di grado 5 è stato registrato nel gruppo Cabozantinib.

Il trattamento con Cabozantinib ha determinato una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga rispetto a Sunitinib nei pazienti con carcinoma papillare a cellule renali metastatico. ( Xagena2021 )

Pal SK et al, Lancet 2021; 397: 695-703

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