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Nivolumab nel carcinoma a cellule renali avanzato: studio di fase 3 randomizzato versus Everolimus CA209025

La sicurezza e l'efficacia di Nivolumab ( Opdivo ) 3 mg/kg come agente singolo per il trattamento del carcinoma a cellule renali ( RCC ) con una componente a cellule chiare sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto, CA209025.

Lo studio ha incluso pazienti ( di età pari o superiore a 18 anni ), che avevano presentato progressione di malattia durante o dopo 1 o 2 precedenti regimi anti-angiogenici e non più di 3 regimi di trattamento sistemici precedenti. I pazienti dovevano avere un Karnofsky Performance Score ( KPS ) maggiore o uguale a 70%.
Sono stati arruolati pazienti indipendententemente dallo stato PD-L1 del tumore.
Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con storia di metastasi cerebrali o con metastasi cerebrali concomitanti, precedente trattamento con un inibitore mTOR, malattia autoimmune attiva, o pazienti affetti da condizioni mediche che richiedevano un'immunosoppressione sistemica.

Un totale di 821 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Nivolumab ( n = 410 ) somministrato per via endovenosa, in un periodo di 60 minuti, alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane oppure Everolimus ( n = 411 ), somministrato per via orale, alla dose di 10 mg al giorno. Il trattamento era continuato fino a che si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato.
Le prime rivalutazioni del tumore, erano condotte 8 settimane dopo la randomizzazione, e continuate successivamente ogni 8 settimane durante il primo anno e poi ogni 12 settimane fino a progressione o interruzione del trattamento, quale delle due evenienze si verificava più tardi.
Le rivalutazioni del tumore continuavano dopo l'interruzione del trattamento nei pazienti che interrompevano il trattamento per ragioni diverse dalla progressione.
Il trattamento oltre la progressione di malattia definita su valutazione iniziale dello sperimentatore secondo i criteri RECIST, versione 1.1 era permesso se a giudizio dello sperimentatore il paziente aveva beneficio clinico e riusciva a tollerare il farmaco in studio.

La misura di esito di efficacia primaria era la sopravvivenza globale ( OS ). Le misure di esito di efficacia secondaria includevano il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) e la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) valutati dallo sperimentatore.

Le caratteristiche basali erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L'età mediana era pari a 62 anni ( range: 18-88 ) con il 40% di pazienti di età maggiore o uguale a 65 anni ed il 9% di età maggiore o uguale a 75 anni. La maggioranza dei pazienti era di sesso maschile ( 75% ) e bianca ( 88% ), tutti i gruppi di rischio secondo Memorial Sloan Kettering Cancer Center ( MSKCC ) erano rappresentati, ed il 34% ed il 66% dei pazienti aveva un KPS basale compreso tra 70% e 80% e tra 90% e 100%, rispettivamente.
La maggior parte dei pazienti ( 72% ) era stata trattata precedentemente con una terapia anti-angiogenica.
La durata mediana del tempo tra la diagnosi iniziale e la randomizzazione era di 5,5 mesi ( range: 0- 29,6+ mesi ) nei pazienti trattati con Nivolumab e di 3,7 mesi ( range: 6 giorni-25,7+ mesi ) nei pazienti trattati con Everolimus.

Nivolumab è stato continuato dopo la progressione nel 44% dei pazienti.

Lo studio ha dimostrato, al momento dell'analisi ad interim prespecificata quando si erano osservati 398 eventi ( 70% del numero di eventi pianificati per l'analisi finale ), un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale per i pazienti randomizzati nel gruppo Nivolumab rispetto a quelli randomizzati nel gruppo Everolimus.
Il beneficio in termini di sopravvivenza globale si è osservato indipendentemente dall'espressione tumorale di PD-L1.
Il tempo mediano all'insorgenza della risposta obiettiva è stato di 3,5 mesi ( range: 1,4-24,8 mesi ) dopo l'inizio del trattamento con Nivolumab. Dei pazienti che hanno risposto al trattamento 49 ( 47,6% ) avevano una risposta in corso con una durata variabile tra 0,0-27,6+ mesi.

La sopravvivenza globale può essere stata accompagnata da un miglioramento nel tempo dei sintomi correlati alla malattia e della qualità di vita ( QoL ) non-specifica per malattia come valutata utizzando scale valide ed affidabili FKSI-DRS ( Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms ) ed EuroQoL EQ-5D.
Il miglioramento sintomatologico apparentemente rilevante ( MID = modifica di 2 punti nel punteggio FKSI-DRS; p minore di 0,001 ) ed il tempo al miglioramento ( HR = 1,66 [ 1,33; 2,08 ] p minore di 0,001 ) erano significativamente migliori per i pazienti nel braccio Nivolumab.

Anche se entrambi i bracci dello studio hanno ricevuto terapia attiva, i dati riguardanti la qualità di vita devono essere interpretati nel contesto di un disegno dello studio in aperto e pertanto considerati con cautela.

Lo studio CA209025, anche noto come CheckMate 025, è uno studio registrativo, pubblicato su The New England Journal of Medicine nel 2015. ( Xagena2024 )

Fonte: EMA, 2024

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