La combinazione di Olaparib e di Abiraterone migliora la sopravvivenza libera da progressione nel carcinoma alla prostata resistente alla castrazione metastatico


I dati di uno studio di fase II ha mostrato che l'aggiunta dell'inibitore PARP Olaparib ( Lynparza ) all'antiandrogeno Abiraterone acetato ( Zytiga ) ha ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte del 35%, rispetto al solo Abiraterone nei pazienti pretrattati con carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico ( mCRPC ).

La sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana è stata di 13.8 mesi con la combinazione, rispetto a 8.2 mesi con il solo Abiraterone ( hazard ratio, HR=0.65, IC 95%, 0.44-0.97, P=0.034 ).

Lo studio in doppio cieco ha assegnato in modo casuale 142 pazienti in un rapporto 1:1 a 1000 mg/die di Abiraterone orale più compresse di placebo o di Olaparib a 300 mg due volte al giorno.
I pazienti avevano ricevuto in precedenza Docetaxel per carcinoma alla prostata resistente alla castrazione metastatico, 1 o 2 linee precedenti di chemioterapia e nessun agente anti-ormonale di seconda generazione.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione. Gli endpoint secondari chiave includevano lo stato di sopravvivenza libera da progressione per mutazione HHR ( riparo per ricombinazione omologa; HRRm ), tempo a seconda progressione ( PFS2 ), sopravvivenza globale ( OS ), tasso di risposta obiettiva ( ORR ), tasso di conversione delle cellule tumorali circolanti ( CTC ), e sicurezza / tollerabilità.

C'erano alcune discrepanze nelle caratteristiche dei pazienti tra i due bracci dello studio. I pazienti nel braccio di combinazione erano leggermente più anziani, con un'età media di 70 anni ( range, 65-75 ) rispetto ai 67 anni ( range, 62-74 ) nel braccio di controllo.
La coorte Olaparib aveva anche una concentrazione mediana più alta di PSA a 86 ug/L ( IQR, 23-194 ) contro 47 ug/L ( 21-199 ), sebbene i range fossero simili.

Anche i pazienti nel braccio di combinazione presentavano un carico di malattia maggiore.
Il 45% dei pazienti ha presentato da 0 a 4 metastasi ossee e il 55% dei pazienti ha avuto da 5 a 9 nel braccio Olaparib / Abiraterone.
Nel braccio di controllo, il 65% dei pazienti aveva da 0 a 4 metastasi ossee, mentre il 35% aveva da 5 a 9.

Le caratteristiche erano ben abbinate tra il braccio combinazione e il braccio controllo. Queste includevano: lo stato di performance ECOG ( 0-1 nella maggiore [ superiore al 95% ] di ciascun gruppo ), razza ( 94% bianca in ciascuno gruppo ) e precedente trattamento con Cabazitaxel ( 14% nel braccio combinato vs 13% nel braccio controllo ).

Dei 142 pazienti randomizzati, il ​​96% ( n= 36 ) era stato sottoposto a test per la mutazione HRR. Ventuno ( 15% ) dei 142 pazienti presentava mutazioni HRR.

Nella coorte dei 21 pazienti HRRm, 11 hanno ricevuto Olaparib più Abiraterone e 10 sono stati trattati con solo Abiraterone.
La sopravvivenza mediana libera da progressione era di 17.8 mesi nel braccio sperimentale rispetto a 6.5 ​​mesi nel braccio controllo ( HR=0.74, IC 95%, 0.26-2.12 ).

Tra i 35 pazienti wild-type per HRRm, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata pari a 15.0 mesi per 15 pazienti trattati con Olaparib e Abiraterone rispetto a 9.7 mesi per i 20 pazienti trattati con solo Abiraterone ( HR=0.52, IC 95%, 0.24-1.15 ).

Un terzo sottogruppo di 86 pazienti aveva uno status di HRRm non-noto. Tra i 45 pazienti in questo sottogruppo che hanno ricevuto la combinazione, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 13.1 mesi contro 6.4 mesi in 41 pazienti trattati con solo Abiraterone ( HR=0.67, IC 95%, 0.40-1.13 ).

Con l'endpoint secondario di PFS2 nella popolazione generale, la mediana era di 23.3 contro 18.5 mesi nel braccio Olaparib e Abiraterone rispetto al braccio di controllo, rispettivamente ( HR=0.79, IC 95%, 0.51-1.21, P = 0.28 ).

La sopravvivenza globale mediana è stata di 22.7 rispetto a 20.9 mesi, rispettivamente ( HR=0.91, IC 95%, 0.60-1.38, P = 0.66 ).
Non è stata riscontrata alcuna differenza nella sopravvivenza globale in entrambi i gruppi.

Il tasso di risposta obiettiva è stato pari al 27% con la combinazione rispetto al 32% con il solo Abiraterone.
Tutte le risposte in entrambi i bracci erano parziali. La malattia stabile e i tassi di malattia progressiva erano del 48% contro il 21%, e del 21% contro il 47% nei due bracci, rispettivamente.

La conversione CTC è stata definita come 5 o più cellule / 7.5 mL al basale convertito in meno di 5 cellule / 7.5 mL dopo il basale.
Nel braccio di combinazione, 30 pazienti avevano CTC basale maggiore o uguale a 5 e il tasso di conversione CTC con il trattamento è stato pari al 50%.
Nel braccio in monoterapia con Abiraterone, 28 pazienti avevano CTC basale maggiore o uguale a 5 e il tasso di conversione CTC è stato del 46%.

Nel braccio sperimentale, la durata mediana di Olaparib è stata di 309 giorni, e la durata mediana di Abiraterone pari a 338 giorni.
La durata mediana di Abiraterone nel braccio controllo è stata di 253 giorni.

Il tasso di eventi avversi di grado 3 o superiore è stato del 54% contro il 28% nella combinazione contro i bracci di controllo, rispettivamente.
15 pazienti nel braccio Olaparib / Abiraterone hanno presentato anemia di grado 3 o superiore, rispetto a nessun caso di anemia di grado 3 o superiore nel braccio in monoterapia con Abiraterone.
Gli eventi avversi hanno portato all'interruzione del dosaggio, alla riduzione del dosaggio e all'interruzione del trattamento, rispettivamente, nel 34%, 18% e 30% del braccio Olaparib e Abiraterone.
Le percentuali corrispondenti erano 13%, 0% e 10% nel braccio di controllo.

La percentuale di eventi avversi gravi è stata del 34% contro il 18% nel braccio Olaparib / Abiraterone e solo Abiraterone, rispettivamente.
Gli eventi cardiovascolari gravi che si sono verificati con la combinazione comprendevano infarto miocardico ( n=4 ), insufficienza cardiaca fatale ( n=1 ), insufficienza cardiaca cronica ( n=1 ) e ictus ischemico fatale ( n = 1 ).
L'ictus trombotico è stato il più grave evento cardiovascolare nel braccio di controllo ( n=1 ).

I decessi correlati alle reazioni avverse si sono verificati in 4 pazienti nel braccio di combinazione e in 1 paziente nel braccio controllo. ( Xagena2018 )

Fonte: ASCO ( American Society of Clinical Oncology ) Meeting, 2018

Onco2018 Uro2018 Farma2018


Indietro

Altri articoli

Rubraca ( Rucaparib ) è il primo inibitore PARP approvato per l'uso in pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla...


Le statine da sole o in combinazione con Metformina, un farmaco antidiabetico, sono associate a una più bassa mortalità...


La FDA ( Food and Drug Administration ) ha concesso l'approvazione accelerata a Rubraca ( Rucaparib ) per i pazienti...


La terapia di deprivazione androgenica ( ADT ) migliora gli esiti di sopravvivenza nei pazienti con tumore alla prostata ad...


Dallo studio di fase 2 TOPARP-B, è emerso che Olaparib ( Lynparza ) ha dimostrato attività nei pazienti pesantemente...


La combinazione di Apalutamide ( Erleada ), Abiraterone acetato ( Zytiga ) e Docetaxel ha indotto un alto tasso di...


La radioterapia ipofrazionata per il tumore della prostata ha attirato maggiore attenzione grazie alla sua elevata sensibilità alle frazioni di...


Lo studio di fase 3, ENZAMET, ha dimostrato che Enzalutamide ( Xtandi ) impiegato in combinazione con la terapia...


Il trattamento con Darolutamide ha prolungato la sopravvivenza libera da metastasi rispetto al placebo tra gli uomini con carcinoma alla...


La Food and Drug Administration ( FDA ) ha approvato Nubeqa ( Darolutamide ) per il carcinoma alla prostata resistente...