Pembrolizumab da solo o in combinazione con la chemioterapia rispetto alla chemioterapia come terapia di prima linea per il carcinoma uroteliale avanzato: studio KEYNOTE-361
Gli inibitori di PD-1 e PD-L1 sono attivi nel carcinoma uroteliale metastatico, ma mancano dati randomizzati positivi a sostegno del loro uso come trattamento di prima linea.
Sono stati valutati i risultati con Pembrolizumab ( Keytruda ) di prima linea da solo o in combinazione con la chemioterapia rispetto alla chemioterapia per i pazienti con carcinoma uroteliale avanzato precedentemente non-trattato.
KEYNOTE-361 è uno studio randomizzato, in aperto, di fase 3 su pazienti di età pari o superiore a 18 anni, con carcinoma uroteliale non-trattato, localmente avanzato, non-resecabile o metastatico, con ECOG performance status fino a 2.
Sono stati arruolati pazienti eleggibili da 201 centri medici in 21 Paesi e sono stati assegnati in modo casuale a Pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane per un massimo di 35 cicli più chemioterapia per via endovenosa ( Gemcitabina 1.000 mg/m2 nei giorni 1 e 8 e Cisplatino a scelta dello sperimentatore, 70 mg/m2 o Carboplatino area sotto la curva 5 il giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane ) per un massimo di 6 cicli, solo Pembrolizumab o sola chemioterapia, stratificati per scelta della terapia con Platino e punteggio positivo combinato ( CPS ) PD-L1.
Né i pazienti né i ricercatori erano all’oscuro dell'assegnazione del trattamento o del CPS. All'analisi finale specificata dal protocollo, il test sequenziale delle ipotesi è iniziato con la superiorità di Pembrolizumab più chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia nella popolazione totale ( tutti i pazienti assegnati in modo casuale a un trattamento ) per i doppi endpoint primari di sopravvivenza libera da progressione ( limite del valore P 0.0019 ), valutata mediante revisione centrale in cieco indipendente, e sopravvivenza globale ( limite del valore di P 0.0142 ), seguita da non-inferiorità e superiorità della sopravvivenza globale per Pembrolizumab rispetto alla chemioterapia nella popolazione di pazienti con CPS di almeno 10 e nella popolazione totale ( anche un endpoint primario ).
La sicurezza è stata valutata nella popolazione trattata ( tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio ).
Lo studio è stato completato e non sta più arruolando pazienti.
Tra il 2016 e il 2018, 1.010 pazienti sono stati arruolati e assegnati a ricevere Pembrolizumab più chemioterapia ( n=351 ), Pembrolizumab in monoterapia ( n=307 ) o sola chemioterapia ( n=352 ).
Il follow-up mediano è stato di 31.7 mesi.
Pembrolizumab più chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia non ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) [ mediana di 8.3 mesi nel gruppo Pembrolizumab più chemioterapia rispetto a 7.1 mesi nel gruppo chemioterapia ( hazard ratio, HR 0.78; P=0.0033 ) ], o sopravvivenza globale ( OS ) [ mediana di 17.0 mesi nel gruppo Pembrolizumab più chemioterapia rispetto a 14.3 mesi nel gruppo chemioterapia ( 0.86; P=0.0407 ) ].
Nelle analisi di sopravvivenza globale con Pembrolizumab rispetto alla chemioterapia ( esplorativa basata su test statistici gerarchici ), la sopravvivenza globale è stata simile tra questi gruppi di trattamento, sia nella popolazione totale ( 15.6 mesi con Pembrolizumab vs 14.3 mesi con chemioterapia; HR 0.92 ) e la popolazione con CPS di almeno 10 ( 16.1 mesi con Pembrolizumab vs 15.2 mesi con chemioterapia; 1.01 ).
L'evento avverso di grado 3 o 4 più comune attribuito al trattamento in studio è stato l'anemia con Pembrolizumab più chemioterapia ( 104 su 349 pazienti, 30% ) o la sola chemioterapia ( 112 su 342 pazienti, 33% ) e diarrea, affaticamento e iponatriemia ( ognuno ha colpito 4 su 302 pazienti, 1% ) con il solo Pembrolizumab.
In tutto 6 pazienti su 1.010 ( 1% ) sono deceduti a causa di un evento avverso attribuito al trattamento in studio; 2 pazienti in ciascun gruppo di trattamento.
Uno si è verificato a causa di arresto cardiaco e sepsi correlata al dispositivo nel gruppo Pembrolizumab più chemioterapia, uno a causa di insufficienza cardiaca e progressione di neoplasie maligne nel gruppo Pembrolizumab, e uno a causa di infarto miocardico e colite ischemica nel gruppo chemioterapia.
L'aggiunta di Pembrolizumab alla chemioterapia di prima linea a base di Platino non ha migliorato significativamente l'efficacia e non dovrebbe essere ampiamente adottata per il trattamento del carcinoma uroteliale avanzato. ( Xagena2021 )
Powles T et al, Lancet Oncology 2021; 22: 931-945
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