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Analisi della prevalenza dell'instabilità dei microsatelliti nel tumore alla prostata e risposta al blocco del checkpoint immunitario

L'anticorpo anti-PD-1 Pembrolizumab ( Keytruda ) è approvato dalla FDA ( Food and Drug Administration ) statunitense per il trattamento dei tumori solidi con alta instabilità dei microsatelliti ( MSI-H ) o con deficit di riparazione del mismatch ( dMMR ), ma la prevalenza del tumore prostatico MSI-H / dMMR e l'utilità clinica del blocco del checkpoint immunitario in questo sottoinsieme di malattie non sono ben definite.

Sono state definite la prevalenza del tumore prostatico MSI-H / dMMR e il beneficio clinico della terapia anti-PD-1 / anti-PD-L1 in questa popolazione molecolarmente definita.

In questa serie di casi, 1.551 tumori in 1.346 pazienti con carcinoma alla prostata sottoposti a trattamento presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center a New York sono stati analizzati in modo prospettico dal 2015 al 2018.
I pazienti avevano un diagnosi di tumore della prostata e avevano dato il consenso alla profilazione molecolare del tumore nel momento in cui era stata pianificata una biopsia tumorale o era disponibile il tessuto di archivio.
Per ogni paziente sono stati riportati esiti clinici, con follow-up fino al 2018.

Sono stati calcolati il ​​carico mutazionale del tumore e il punteggio MSIsensor, una misura quantitativa di MSI.
In alcuni casi sono state eseguite analisi della firma mutazionale e analisi immunoistochimiche per l'espressione della proteina MMR.

Tra i 1.033 pazienti che avevano un'adeguata qualità del tumore per l'analisi MSIsensor ( età media 65.6 anni ), 32 ( 3.1% ) presentavano neoplasia prostatica MSI-H / dMMR.
23 dei 1.033 pazienti ( 2.2% ) avevano tumori con punteggi MSIsensor elevati e altri 9 avevano punteggi indeterminati con evidenza di dMMR.

7 dei 32 pazienti con MSI-H / dMMR ( 21.9% ) presentavano una mutazione germinale patogena in un gene associato alla sindrome di Lynch.

In 6 pazienti è stato analizzato più di 1 tumore; 2 di questi hanno mostrato un fenotipo MSI-H acquisito più avanti nel decorso della malattia.

11 pazienti con tumore prostatico resistente alla castrazione MSI-H / dMMR hanno ricevuto una terapia anti-PD-1 / anti-PD-L1. 6 di questi ( 54.5% ) hanno presentato un calo maggiore del 50% nei livelli di antigene specifico della prostata ( PSA ), 4 dei quali hanno avuto risposte radiografiche.
A maggio 2018, 5 dei 6 responder ( 5 su 11 in totale, 45.5% ) erano ancora in terapia per 89 settimane.

Il fenotipo molecolare MSI-H / dMMR è raro ma significativo dal punto di vista terapeutico nel tumore alla prostata e può essere acquisito somaticamente durante l'evoluzione della malattia.
Dato il potenziale per risposte durature alla terapia anti-PD-1 / PD-L1, questi risultati supportano l'uso del sequenziamento del tumore per lo screening di tutti i pazienti con tumore prostatico avanzato per MSI-H / dMMR.
Poiché non tutti i pazienti con fenotipo MSI-H / dMMR rispondono, ulteriori studi dovrebbero esplorare i meccanismi di resistenza. ( Xagena2019 )

Abida W et al, JAMA Oncol 2019; 5: 471-478

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