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Inibizione dell'aldosterone sintasi con Lorundrostat per l'ipertensione incontrollata: studio Target-HTN

La produzione eccessiva di aldosterone contribuisce all'ipertensione sia nell'iperaldosteronismo classico che nell'ipertensione associata all'obesità. Le terapie che riducono la sintesi dell’aldosterone possono abbassare la pressione sanguigna.

Sono state confrontate la sicurezza e l'efficacia di Lorundrostat, un inibitore dell'aldosterone sintasi, con il placebo, e sono state caratterizzate la sicurezza e l'efficacia dose-dipendenti per orientare la selezione della dose negli studi futuri.

È stato condotto uno studio randomizzato, controllato con placebo, con dosaggio variabile tra adulti con ipertensione non-controllata che assumevano due o più farmaci antipertensivi.

È stata arruolata una coorte iniziale di 163 partecipanti con renina plasmatica soppressa ( attività della renina plasmatica [ PRA ] inferiore o uguale a 1.0 ng/ml/h ) e livelli elevati di aldosterone plasmatico ( maggiore o uguale a 1.0 ng/dl ), con successivo arruolamento di 37 partecipanti con attività della renina plasmatica maggiore di 1.0 ng/ml/h.

I partecipanti sono stati randomizzati al placebo oppure a 1 di 5 dosaggi di Lorundrostat nella coorte iniziale ( 12.5 mg, 50 mg o 100 mg una volta al giorno o 12.5 mg o 25 mg due volte al giorno ).
Nella seconda coorte, i partecipanti sono stati randomizzati al placebo o a Lorundrostat, 100 mg una volta al giorno.

L'endpoint primario era la variazione della pressione arteriosa sistolica ambulatoriale automatizzata dal basale alla settimana 8 di studio.

Nel periodo 2021-2022, 200 partecipanti sono stati randomizzati, con follow-up finale a settembre 2022.

Dopo 8 settimane di trattamento nei partecipanti con attività della renina plasmatica soppressa, variazioni della pressione arteriosa sistolica ambulatoriale di -14.1, -13.2, -6.9 e -4.1 mm Hg sono state osservate rispettivamente con 100 mg, 50 mg e 12.5 mg una volta al giorno di Lorundrostat e placebo.

Le riduzioni osservate della pressione arteriosa sistolica nei soggetti che ricevevano dosi di 25 mg e 12.5 mg di Lorundrostat due volte al giorno sono state rispettivamente di -10.1 e -13.8 mm Hg.

La differenza media dei minimi quadrati tra placebo e trattamento nella pressione arteriosa sistolica è stata di -9.6 mm Hg ( P=0.01 ) per la dose di 50 mg una volta al giorno e di -7.8 mm Hg ( P=0.04 ) per 100 mg al giorno.

Tra i partecipanti senza attività della renina plasmatica soppressa, 100 mg una volta al giorno di Lorundrostat hanno ridotto la pressione arteriosa sistolica di 11.4 mm Hg, un risultato simile alla riduzione della pressione arteriosa tra i partecipanti con PRA soppressa che ricevevano la stessa dose.

In tutto 6 partecipanti hanno avuto aumenti del potassio sierico superiori a 6.0 mmol/l che si sono corretti con la riduzione della dose o la sospensione del farmaco. Non si sono verificati casi di insufficienza di cortisolo.

Tra i soggetti con ipertensione non-controllata, l'uso di Lorundrostat si è rivelato efficace nel ridurre la pressione sanguigna rispetto al placebo, il che richiederà ulteriori studi di conferma. ( Xagena2023 )

Laffin LJ et al, JAMA 2023; 330: 1140-1150

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