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Pertuzumab, Trastuzumab e Docetaxel per il tumore mammario metastatico HER2 positivo: studio CLEOPATRA

CLEOPATRA è stato uno studio di fase 3 che ha confrontato l'efficacia e la sicurezza di Pertuzumab ( Perjeta ), Trastuzumab ( Herceptin ) e Docetaxel con placebo, Trastuzumab e Docetaxel in pazienti con tumore al seno metastatico HER2 positivo.
Nell'analisi primaria e nei successivi report, la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale ( OS ) sono significativamente migliorate nel gruppo Pertuzumab rispetto al gruppo placebo.

E' stata riportata l'analisi finale dello studio CLEOPATRA.

CLEOPATRA era uno studio di fase 3 in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, condotto in 204 Centri in 25 Paesi.
I pazienti eleggibili avevano almeno 18 anni di età, avevano neoplasia mammaria metastatica HER2-positiva, non avevano ricevuto precedente chemioterapia o trattamento biologico per la malattia metastatica e avevano un ECOG performance status pari a 0 o 1.

Tutti i farmaci in studio sono stati somministrati per via endovenosa, ogni 3 settimane.
I pazienti sono stati assegnati a ricevere Pertuzumab oppure placebo a una dose di carico di 840 mg e successivamente 420 mg; più Trastuzumab alla dose di carico di 8 mg/kg e successivamente 6 mg/kg; e Docetaxel a 75 mg/m2, aumentando a 100 mg/m2 se tollerato.

Pertuzumab oppure placebo e Trastuzumab sono stati somministrati fino a progressione della malattia; Docetaxel è stato somministrato per sei cicli o più a discrezione dei ricercatori.
La randomizzazione è stata stratificata per regione geografica ( Asia, Europa, Nord America o Sud America ) e precedente trattamento ( precedente chemioterapia adiuvante o neoadiuvante versus nessuna ).

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione valutata dalla struttura di revisione indipendente, che è stata riportata in precedenza.
Poiché anche l'analisi di sopravvivenza globale di conferma si era verificata prima di questa analisi di fine studio prespecificata, le analisi presentate sono descrittive.

Le analisi di sopravvivenza globale erano basate sulla popolazione intention-to-treat con pazienti crossover analizzati nel gruppo placebo; le analisi non sono state aggiustate per il crossover nel gruppo Pertuzumab e sono probabilmente conservative.
Le analisi di sicurezza erano basate sul trattamento ricevuto; i pazienti con crossover sono stati contati nel gruppo placebo fino al giorno prima della prima dose di Pertuzumab.

Tra il 2008 e il 2010, 1.196 pazienti sono stati valutati per l'idoneità, di cui 808 sono stati arruolati e assegnati in modo casuale.
402 pazienti sono stati assegnati a ricevere Docetaxel più Trastuzumab più Pertuzumab e 406 pazienti sono stati assegnati a ricevere Docetaxel più Trastuzumab più placebo.
Il cutoff clinico per questa analisi è stato nel novembre 2018.
Tra luglio 2012 e il cutoff clinico, 50 pazienti sono passati dal gruppo placebo al gruppo Pertuzumab.

Il follow-up mediano è stato di 99.9 mesi nel gruppo Pertuzumab e 98.7 mesi nel gruppo placebo.

La sopravvivenza globale mediana è stata di 57.1 mesi nel gruppo Pertuzumab e 40.8 mesi nel gruppo placebo ( hazard ratio, HR=0.69 ); i tassi di sopravvivenza complessiva a 8 anni sono stati del 37% nel gruppo Pertuzumab e 23% nel gruppo placebo.

L'evento avverso di grado 3-4 più comune è stata la neutropenia ( 200 su 408 pazienti, 49%, nel gruppo Pertuzumab, 183 su 396 pazienti, 46%, nel gruppo placebo ).

5 pazienti su 408 ( 1% ) nel gruppo Pertuzumab e 6 su 396 ( 2% ) nel gruppo placebo hanno avuto decessi correlati al trattamento.

Un nuovo evento avverso grave indicativo di insufficienza cardiaca congestizia ( gruppo Pertuzumab ) e una nuova disfunzione sistolica ventricolare sinistra sintomatica ( post-crossover ) si sono verificati dall'analisi precedente.

L’analisi ha mostrato che i miglioramenti precedentemente osservati nella sopravvivenza globale con Pertuzumab, Trastuzumab e Docetaxel rispetto a placebo, Trastuzumab e Docetaxel sono stati mantenuti dopo una mediana di oltre 8 anni di follow-up.

I profili di sicurezza a lungo termine e di sicurezza cardiaca di Pertuzumab, Trastuzumab e Docetaxel sono stati mantenuti nella popolazione di sicurezza generale e nei pazienti crossover.

La terapia mirata a HER2 ha cambiato la storia naturale del tumore mammario metastatico HER2 positivo, con il doppio blocco di Pertuzumab e Trastuzumab, con Docetaxel, dimostrando un tasso di sopravvivenza globale a 8 anni del 37%. ( Xagena2020 )

Swain SM et al, Lancet Oncology 2020; 21: 519-530

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