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Alisertib in combinazione con Paclitaxel settimanale in pazienti con tumore alla mammella avanzato o tumore ovarico ricorrente

Esiste una necessità medica insoddisfatta per il trattamento del tumore ovarico ricorrente e sono necessari nuovi approcci per migliorare la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale ( OS ).

Uno studio di fase 1/2 ha valutato l'attività di Alisertib in associazione con Paclitaxel settimanale in pazienti con tumore mammario ( fase 1 ) e tumore all'ovaio ( fase 1 e fase 2 ).
Lo studio di fase 1 in aperto e di fase 2 randomizzato condotto dal 2010 per la fase 1 e tra il 2012 e il 2013 per la fase 2 ha riguardato 33 siti ( Stati Uniti, Francia e Polonia ).

Il cutoff dei dati è avvenuto nel 2014. La durata mediana del follow-up è stata di 7.2 mesi nel braccio Alisertib più Paclitaxel e di 4.6 mesi nel braccio Paclitaxel.

Sono state arruolate in totale 191 donne con cancro al seno avanzato ( solo fase 1 ) o tumore ovarico ricorrente, comprese 142 pazienti randomizzate ad Alisertib più Paclitaxel ( n=73 ) o Paclitaxel da solo ( n=69 ) nello studio di fase 2.

Le pazienti sono state randomizzate stratificando per intervallo senza Platino ( refrattario, 0-6 mesi, 6-12 mesi ) e precedente trattamento con taxano settimanale ( sì, no ) a ricevere Alisertib 40 mg due volte al giorno per via orale e 3 giorni on e 4 giorni off per 3 settimane, più Paclitaxel ( 60 mg/m2 per via endovenosa, giorni 1, 8 e 15 ) o Paclitaxel settimanale 80 mg/m2 per via endovenosa in cicli di 28 giorni.

L'endpoint primario era rappresentato dalla sopravvivenza libera da progressione; l'analisi di efficacia primaria e l'analisi di sicurezza hanno utilizzato la popolazione per intention to treat modificata ( mITT ) ( tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto una o più dosi del farmaco in studio ).

L'età media per le 191 pazienti arruolate nella fase 1 era di 59 anni. L'età media per le 142 pazienti arruolate nella fase 2 era di 63 anni per le pazienti trattate con Alisertib più Paclitaxel e 61 anni per le pazienti che avevano ricevuto Paclitaxel.

Al cutoff dei dati, 107 pazienti ( 75% ) avevano un evento di sopravvivenza libera da progressione documentato; 52 ( 71% ) nel braccio Alisertib più Paclitaxel e 55 ( 80% ) nel braccio Paclitaxel.

La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 6.7 mesi con Alisertib più Paclitaxel versus 4.7 mesi con Paclitaxel ( hazard ratio, HR=0.75, P=0.14; P di cutoff=0.20 da considerare meritevole di ulteriori indagini ).

Eventi avversi di grado 3 o superiore correlati al farmaco sono stati riportati in 63 ( 86% ) vs 14 ( 20% ) pazienti nei bracci Alisertib più Paclitaxel e Paclitaxel, e comprendevano 56 ( 77% ) vs 7 ( 10% ) casi di neutropenia, 18 ( 25% ) vs 0 di stomatite e 10 ( 14% ) vs 2 ( 3% ) di anemia; 54 pazienti ( 74% ) vs 17 ( 25% ) hanno avuto eventi avversi che hanno portato a riduzioni della dose.
2 pazienti sono morti durante lo studio ( 1 in ciascun braccio ); nessun decesso è stato considerato correlato al farmaco in studio.

L'endpoint primario, la sopravvivenza libera da progressione, ha favorito in modo significativo Alisertib più Paclitaxel rispetto al solo Paclitaxel.
Sono necessarie ulteriori indagini. ( Xagena2019 )

Falchook G et al, JAMA Oncol 2019; 5(1):e183773. doi:10.1001/jamaoncol.2018.3773

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