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Nuovo meccanismo alla base della cataratta congenita, iposviluppo e miopatia

Uno studio dei ricercatori del Centro Dino Ferrari dell’Università degli Studi di Milano e Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena, ha svelato nuovi meccanismi di malattie rare come la SLA ( sclerosi laterale amiotrofica ), aprendo la porta a possibili terapie.

Lo studio è stato pubblicato su American Journal of Human Genetics.

I mitocondri sono organelli presenti all´interno di ogni cellula dell´organismo umano. Più del 90% dell´energia utilizzata dal nostro corpo è prodotta in una complessa serie di reazioni biochimiche che avvengono a livello della catena respiratoria mitocondriale. La catena respiratoria è formata da un articolato network di proteine che vengono assemblate sulla base di istruzioni presenti sia nel DNA mitocondriale, sia in numerosi geni del DNA nucleare.
Un difetto nella funzionalità mitocondriale, riducendo l´attività metabolica ossidativa, porta alla compromissione dei livelli energetici di cellule, tessuti ed interi organi definendo uno stato patologico, comunemente indicato con il termine mitocondriopatia.
Sotto questo nome sono comprese condizioni eterogenee in cui si osserva il coinvolgimento di specifici tipi cellulari o, più spesso, l´interessamento multisistemico con compromissione di diverse componenti del sistema nervoso centrale, degli organi neurosensoriali, dell´apparato endocrino, del tessuto cardiaco ed epatico, nonché dell´apparato gastrointestinale ed ematopoietico. Tra le più gravi condizioni descritte: l´encefalopatia mitocondriale con ictus ( MELAS ) ed epilessia mioclonica ( MERRF ), la sindrome di Kearns-Sayre ( KSS ), la sindrome di Pearson, le sindromi neonatali ed infantili di Leigh e Alpers, l´encefalopatia con neuropatia e disturbi gastrointestinali ( MNGIE ), la neuropatia con atassia e disartria ( SANDO ) e le sindromi da deplezione del DNA mitocondriale.
Spesso nelle encefalomiopatie mitocondriali il tessuto muscolare e il cervello, a causa di una preminente dipendenza dal metabolismo ossidativo, sono colpiti maggiormente. La frequenza di queste malattie è stata solo parzialmente stimata in alcune popolazioni: Un recente studio inglese ha identificato mutazioni potenzialmente patogeniche nel DNA mitocondriale in un bambino su 200 nati vivi. Se a queste mutazioni si aggiungono quelle presenti in numerosi geni del DNA nucleare, appare evidente che i disordini mitocondriali nel loro insieme sono eventi tutt´altro che rari.

Nonostante l´estensione delle conoscenze genetiche in merito alle mitocondriopatie acquisite negli ultimi anni, la causa di malattia resta sconosciuta nella maggioranza dei casi ad esordio infantile con progressioni gravi ed invalidanti.

Studiando una famiglia in cui tre dei cinque figli presentano cataratta congenita, iposviluppo somatico e miopatia mitocondriale, ad esordio infantile, Alessio Di Fonzo assieme ad altri componenti del gruppo di ricerca diretto da Giacomo Comi presso il Centro Dino Ferrari - Università di Milano, ha scoperto che questa condizione è causata da mutazioni nel gene GFER ( growth factor, augmenter of liver regeneration ERV1 homolog ) anche noto come Augmenter of Liver Regeneration.
La proteina codificata da questo gene localizza nello spazio intermembrana mitocondriale e ha un ruolo fondamentale nell´importo all´interno del mitocondrio di una classe di piccole proteine ricche in cisteina di primaria importanza. Tra di esse, infatti, sono numerose quelle essenziali per l´organizzazione e l´assemblaggio dei componenti della catena respiratoria, nonché proteine rilevanti per i processi di detossificazione ( quale il trasportatore della SOD1, le cui mutazioni causano una forma di sclerosi laterale amiotrofica familiare).
I ricercatori hanno verificato che nelle cellule dei pazienti i livelli di proteina mutata sono ridotti ed essa è incapace di provvedere in modo completo all´importo dei suddetti fattori, all´interno di un sistema biochimico di diverse reazioni denominato Mitochondrial Disulfide Relay System. Di conseguenza si osserva una disfunzione biochimica della catena respiratoria ed un conseguente deficit energetico che colpisce i tessuti dei bambini affetti.
E´ la prima volta che questo processo di importo delle proteine nello spazio intermembrana mitocondriale viene direttamente coinvolto nella patogenesi di una malattia umana. E´ verosimile che lo studio di GFER e delle altre proteine coinvolte in questo meccanismo, potrà chiarire presto la causa genetica di numerose altre malattie mitocondriali e neurodegenerative. Inoltre lo studio contribuisce alla conoscenza di un nuovo meccanismo causativo di cataratta congenita.
Questa ricerca svela un meccanismo mitocondriale di malattia fino ad ora mai esplorato nell´uomo, la cui analisi potrà contribuire allo sviluppo di approcci terapeutici per il trattamento delle malattie mitocondriali. ( Xagena2009 )

Fonte: Università di Milano, 2009


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