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Radioterapia e Paclitaxel più Pazopanib o placebo nel tumore anaplastico della tiroide

Il tumore tiroideo anaplastico è un tumore raro e aggressivo senza trattamento locale standard basato sulla radioterapia.
Sulla base dei dati che indicano una sinergia tra Pazopanib ( Votrient ) e Paclitaxel nel tumore anaplastico della tiroide, NRG Oncology ha condotto uno studio clinico di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, confrontando Paclitaxel e radioterapia a intensità modulata ( IMRT )con l'aggiunta di Pazopanib o placebo con l'obiettivo di migliorare la sopravvivenza globale in questa popolazione di pazienti.

I pazienti eleggibili avevano un'età pari o superiore a 18 anni con una diagnosi patologica di tumore tiroideo anaplastico, qualsiasi stadio TNM, performance status Zubrod di 0-2, nessuna emottisi o sanguinamento recente e nessuna metastasi cerebrale.

I pazienti sono stati arruolati da 34 Centri negli Stati Uniti. Inizialmente, è stato effettuato un run-in per stabilire la sicurezza.
Nello studio randomizzato di fase 2, i pazienti nel gruppo sperimentale ( Pazopanib ) hanno ricevuto 2-3 settimane di Paclitaxel settimanale ( 80 mg/m2 ) per via endovenosa e sospensione giornaliera di Pazopanib 400 mg per via orale seguita da Paclitaxel settimanale concomitante ( 50 mg/m2 ), Pazopanib giornaliero (300 mg) e IMRT 66 Gy somministrati in 33 frazioni giornaliere ( frazioni da 2 Gy ).
Nel gruppo di controllo ( placebo ), Pazopanib è stato sostituito dal placebo.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale ai due gruppi di trattamento mediante randomizzazione a blocchi permutati da NRG Oncology con stratificazione per malattia metastatica. Tutti i ricercatori e i pazienti non conoscevano l'allocazione di gruppo.

L'endpoint primario era la sopravvivenza globale nella popolazione intent-to-treat. La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio.

La fase di sicurezza ha mostrato che il regime di dosaggio finale è sicuro sulla base di 2 partecipanti su 9 che hanno avuto eventi avversi di preoccupazione predefinita.
Tra il 2014 e il 2016, 89 pazienti sono stati arruolati nello studio di fase 2, di cui 71 erano eleggibili ( 36 nel gruppo Pazopanib e 35 nel gruppo placebo; 34 maschi, 48%, e 37 femmine, 52% ).

All'analisi finale ( cutoff dei dati marzo 2020 ), con un follow-up mediano di 2.9 anni, 61 pazienti erano deceduti.

La sopravvivenza globale non è migliorata significativamente con Pazopanib rispetto al placebo, con una sopravvivenza globale mediana di 5.7 mesi nel gruppo Pazopanib rispetto a 7.3 mesi nel gruppo placebo ( hazard ratio, HR=0.86; log-rank P unilaterale=0.28 ).
La sopravvivenza globale a 1 anno è stata del 37.1% nel gruppo Pazopanib e del 29.0% nel gruppo placebo.

L'incidenza di eventi avversi di grado 3-5 non differiva significativamente tra i gruppi di trattamento ( Pazopanib 88.9%, 32 pazienti su 36, e placebo 85.3%, 29 pazienti su 34; P=0.73 ).

Gli eventi avversi di grado 3-4 clinicamente significativi più comuni nei 70 pazienti trattati eleggibili ( 36 nel gruppo Pazopanib e 34 nel gruppo placebo ) sono stati: disfagia ( 13, 36%, vs 10, 29% ), dermatite da radiazioni ( 8, 22%, vs 13, 38% ), aumento dell'alanina aminotransferasi [ ALT ] ( 12, 33%, vs nessuno ), aumento dell'aspartato aminotransferasi [ AST ] ( 8, 22%, vs nessuno ) e mucosite orale ( 5, 14%, vs 8, 24% ).

Sono stati segnalati eventi avversi gravi correlati al trattamento per 16 pazienti ( 44% ) trattati con Pazopanib e 12 pazienti ( 35% ) trattati con placebo.
Gli eventi avversi gravi più comuni sono stati: la disidratazione e l'evento tromboembolico ( 3 ciascuno, 8% ) nei pazienti trattati con Pazopanib e la mucosite orale ( 3, 8% ) in quelli trattati con placebo.

Si è verificato un decesso correlato al trattamento in ciascun gruppo ( sepsi nel gruppo Pazopanib e polmonite nel gruppo placebo ).

Questo studio è il più grande studio randomizzato sul tumore anaplastico della tiroide che ha completato l'arruolamento mostrando la fattibilità nel setting NCI National Clinical Trials Network multicentrico.
Sebbene nel gruppo Pazopanib non sia stato registrato alcun miglioramento significativo della sopravvivenza globale, la combinazione terapeutica si è dimostrata fattibile e sicura e sono stati generati dati che potrebbero giustificare ulteriori indagini. ( Xagena2023 )

Sherman EJ et al, Lancet Oncology 2023; 24: 175-186

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