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Dati di sicurezza riguardanti Belimumab, un farmaco per il trattamento del lupus eritematoso sistemico

I dati di sicurezza riguardo a Belimumab ( Benlysta ) sono basati principalmente su 3 studi randomizzati, controllati con placebo ( L02, C1056, C1057 ) e sulle loro estensioni di sicurezza.

L’analisi, compiuta dall’FDA ( Food and Drug Administration ) si è concentrata principalmente sugli studi controllati con placebo e sulle risultanze di sicurezza con Belimumab rispetto al placebo.

La popolazione, analizzata per la sicurezza negli studi controllati con placebo, era costituita da 2.133 pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico ( LES ).

Mortalità

Sono stati riscontrati 14 decessi in tutti i periodi di trattamento degli studi L02, C1056, e C1057, con 3 ( 0.4% ), 5 ( 0.7% ), e 6 ( 0.9% ) casi fatali che si sono verificati, rispettivamente, nei pazienti nel gruppo placebo, Belimumab 1 mg/kg, e Belimumab 10 mg/kg.

Un’ulteriore caso mortale in un paziente, trattato con Belimumab 1 mg/kg, si è verificato 15 settimane dopo interruzione del trattamento.

Il tasso di mortalità per 100 pazienti-anno è stato pari a 0.79 e 0.43 per Belimumab e placebo, rispettivamente, con un rapporto tra i tassi di 1.83.

Anche nel caso di rimozione del paziente morto dopo 15 settimane dal termine dello studio, il tasso di mortalità con Belimumab è rimasto superiore rispetto al gruppo placebo ( 0.73 versus 0.43 ).

Tra i 14 decessi, 4 erano correlati alle infezioni ( 1 nel gruppo placebo, 1 nel gruppo Belimumab 1 mg/kg, e 2 nel gruppo Belimumab 10 mg/kg ). Inoltre ci sono stati 2 decessi in cui l'infezione può aver contribuito alla morte ( 1 con Belimumab 1 mg/kg, e 1 con Belimumab 10 mg/kg ).

Ci sono stati anche 2 suicidi, entrambi nei pazienti trattati con Belimumab ( 1 con Belimumab 1 mg/kg, e 1 con Belimumab 10 mg/kg ).

Un paziente è morto per tumore; il paziente era in trattamento con Belimumab 1 mg/kg.

Il maggior numero di morti è stato riscontrato nello studio C1057, che si è svolto principalmente in America Latina e Asia ( l’88% dei pazienti erano stati arruolati in queste regioni ).

Gravi eventi avversi

L'infezione è stato il più frequente evento avverso grave con il tasso del 5.2%, 6.8% e 5.2%, che si è verificato, rispettivamente, nei pazienti nel gruppo placebo, Belimumab 1 mg/kg e Belimumab 10 mg/kg.

I gravi eventi avversi psichiatrici e del sistema nervoso sono stati numericamente più comuni con Belimumab che con placebo.
La depressione è stato il più frequente evento avverso grave con lo 0.1% ( 1 paziente ), 0.4% ( 3 pazienti ), e 0.4% ( 3 pazienti ), rispettivamente, nei pazienti nel gruppo placebo, Belimumab 1 mg/kg , Belimumab 10 mg/kg.

Infezioni

Le infezioni associate al trattamento con Belimumab meritano particolare attenzione, dato che il meccanismo d'azione di Belimumab è quello di inibire BLyS, con azione diretta sulla funzione delle cellule B.

Durante il Programma clinico, le infezioni si sono presentate più spesso nei pazienti trattati con Belimumab, rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo.

Le infezioni più frequenti sono state: infezioni delle alte vie respiratorie, infezioni del tratto urinario, rinofaringite, sinusite e bronchite. Di queste, la rinofaringite e la bronchite si sono presentate più comunemente durante il trattamento con Belimumab rispetto al placebo.

Sono state osservate 2 infezioni opportunistiche, entrambe nel gruppo Belimumab 10 mg/kg. Fra queste, un’infezione disseminata da Citomegalovirus ( CMV ) il giorno 62, e una batteriemia da Acinetobacter il giorno 15.

Sono state riscontrate 4 morti correlate all’infezione con uno squilibrio numerico che ha favorito il trattamento con placebo rispetto a quello con Belimumab.
La causa di queste morti è stata la sepsi ( gruppo placebo ), la cellulite con conseguente sepsi ( Belimumab 1 mg/kg ), l’infezione cutanea con successiva sepsi ( Belimumab 10 mg/kg ), e la diarrea infettiva ( Belimumab 10 mg/kg ).

Tumori

I tumori maligni associati al trattamento con Belimumab meritano particolare attenzione, dato che Belimumab agisce sulla funzione immunitaria.

Nel corso del Programma clinico sono state riscontrate 5 neoplasie di organi solidi. Fra queste, un carcinoide dello stomaco ( gruppo placebo, giorno 202 ), un tumore al seno ( Belimumab 1 mg/kg, giorno 102 ), un cancro del collo dell'utero ( Belimumab 1 mg/kg, giorno 439 ), un cancro ovarico ( Belimumab 1 mg/kg , giorno 21, il paziente è morto ), e un cancro alla tiroide ( Belimumab 1 mg/kg, giorno 378 ).
C’erano anche 4 carcinomi cutanei non-melanoma, 2 carcinomi a cellule basali, e 2 carcinomi a cellule squamose ( 1 nel gruppo placebo, 3 nel gruppo Belimumab 1 mg/kg ).

Non sono stati segnalati tumori di organi solidi nel gruppo Belimumab 10 mg/kg, e non sono state segnalate neoplasie ematologiche.

Suicidi ed eventi psichiatrici

Ci sono stati 2 casi di suicidio compiuti negli studi, in doppio cieco, controllati con placebo, sia nei pazienti trattati con Belimumab ( 1 ciascuno nello studio L02 e nello studio C1057 ).

Inoltre è stato segnalato un altro suicidio completato in un paziente trattato con Belimumab durante il periodo di estensione di sicurezza dello studio L02 ( studio L99 ).

Ci sono stati 4 casi di tentativi di suicidio o ideazione suicidaria, tutti in pazienti trattati con Belimumab [ 1 ciascuno negli studi controllati con placebo L02 e C1057, e 2 nel periodo di estensione di sicurezza L02 ( studio L99 ) ].

Le reazioni avverse psichiatriche e del sistema nervoso, classificate come gravi, sono state numericamente più comuni nei pazienti trattati con Belimumab rispetto al placebo.
La depressione è stato il più frequente evento avverso grave nella categoria disturbo psichiatrico con l’incidenza di 0.1% ( 1 paziente ), 0.4% ( 3 pazienti ), e 0.4% ( 3 pazienti ), che si è verificato, rispettivamente, nei pazienti nel gruppo placebo, Belimumab 1 mg/kg, e Belimumab 10 mg/kg.

Eventi psichiatrici non classificati come gravi eventi avversi, in particolare la depressione e l’umore depresso, sono risultati più frequenti nei pazienti trattati con Belimumab rispetto al placebo.
Le frequenze di depressione e umore depresso sono state: 4.4%, 6.4%, 10.8%, e 5.3%, rispettivamente nel gruppo placebo, Belimumab 1 mg/kg, Belimumab 4 mg/kg, e Belimumab 10 mg/kg.

Al momento, non vi è alcun meccanismo biologico conosciuto alla base dei suicidi e degli eventi psichiatrici con Belimumab.
E’ noto, inoltre che i pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico presentino eventi neuropsichiatrici e siano a più alto rischio di suicidio.

Immunogenicità, anafilassi e reazioni da infusione

Il tasso di immunogenicità con Belimumab è stato pari a circa il 5% nei pazienti partecipanti agli studi randomizzati, controllati con placebo.
La frequenza combinata delle reazioni di ipersensibilità ( inclusa l’anafilassi ) e delle reazioni da infusione è stata riscontrata essere del 17% e del 15%, rispettivamente, nei bracci di trattamento Belimumab e placebo.
Il motivo alla base della più alta frequenza osservata nei pazienti trattati con placebo non è nota.

Ci sono stati 3 casi di anafilassi nei pazienti trattati con Belimumab rispetto a nessuno nei pazienti trattati con placebo; ciò si traduce in una frequenza relativamente bassa di anafilassi dello 0.2% con Belimumab. ( Xagena2010 )

Fonte: FDA, 2010


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