Lesione della spina dendritica indotta dal 8-idrossi metabolita di Efavirenz nei pazienti affetti da HIV


Nonostante le terapie antiretrovirali combinate ( cART ), una percentuale significativa di pazienti con infezione da HIV (virus dell'immunodeficienza umana ) sviluppano disturbi neurocognitivi associati all'HIV.
La replicazione virale nel sistema nervoso centrale dovuta alla scarsa penetrazione nel cervello delle terapie antiretrovirali può contribuire ai disturbi neurocognitivi associati all'HIV.

Tuttavia, è stato anche ipotizzato che gli effetti tossici delle terapie antiretrovirali combinate, a lungo termine, possano contribuire ai disturbi neurocognitivi associati all'HIV.

È necessaria una migliore comprensione del potenziale neurotossico delle terapie antiretrovirali combinate alla luce dell'uso di cART che penetrano nel sistema nervoso centrale per contrastare i serbatoi virali nel cervello.

I metaboliti di Efavirenz ( EFV ) ,7-idrossi-Efavirenz ( 7-OH-EFV ) e 8-idrossi-Efavirenz ( 8-OH-EFV ) sono stati sintetizzati, purificati e le loro strutture chimiche sono state confermate mediante spettrometria di massa e NMR.

Sono stati determinati in neuroni primari gli effetti di Efavirenz e dei suoi metaboliti, 7-OH-EFV e 8-OH-EFV, sul calcio, sulla morfologia delle spina dendritica e sulla sopravvivenza.

Efavirenz, 7-OH-EFV e 8-OH-EFV hanno indotto danno neuronale in modo dose-dipendente. Tuttavia, 8-OH-EFV è risultato più tossico di almeno un ordine di grandezza rispetto a Efavirenz o 7-OH-EFV, inducendo notevoli danni alle spine dendritiche ad una concentrazione di 10 nM.

Il metabolita 8-OH-EFV ha promosso il flusso di calcio nei neuroni, che è stato principalmente mediato dai canali del calcio di tipo L voltaggio-attivati ( VOCC ).
Il blocco dei VOCC di tipo L ha protetto le spine dendritiche dai danni indotti da 8-OH-EFV.
Le concentrazioni di EFV e 8-OH-EFV nel liquido cerebro-spinale di soggetti con infezione da HIV che assumono Efavirenz sono rimasti nel range di danno dei neuroni in coltura.

Questi risultati hanno dimostrato che il metabolita di Efavirenz, 8-OH-Efavirenz, è una potente neurotossina. ( Xagena2012 )

Tovar-y-Romo LB et al, J Pharm Exp Ther 2012; Published online before print


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