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Ottimizzazione del trattamento ed esiti genomici nell'anemia aplastica grave refrattaria trattata con Eltrombopag

Eltrombopag ( Revolade ) ha ricevuto l'approvazione della FDA ( Food and Drug Administration ) statunitense per il trattamento dell'anemia aplastica grave refrattaria ( rSAA ) sulla base del trattamento di 43 pazienti con dosi che sono aumentate da 50 a 150 mg al giorno per 12 settimane.

La cinetica di risposta ha suggerito che una somministrazione più prolungata di Eltrombopag alla dose di 150 mg possa accelerare e migliorare i tassi di risposta.
Sono stati arruolati 40 pazienti con anemia rSAA in uno studio che ha riguardato Eltrombopag 150 mg al giorno, con un endpoint primario di risposta a 24 settimane.

In tutto 20 pazienti su 40 ( 50% ) hanno risposto a 24 settimane; 5 su 20 ( 25% ) sarebbero stati considerati non-responder a 12 settimane, l’endpoint dello studio precedente.

15 dei 19 pazienti che hanno risposto a Eltrombopag hanno interrotto la terapia per via di una risposta robusta; 5 su 15 hanno richiesto di re-iniziare Eltrombopag per recidiva, tutti con risposta di guarigione.

Per analizzare il rischio di progressione clonale, sono stati combinati i dati a lungo termine degli 83 pazienti con anemia rSAA arruolati in entrambi gli studi.

L'evoluzione a un cariotipo anormale si è verificata in 16 ( 19% ), la maggior parte entro 6 mesi dall'inizio di Eltrombopag.

Il sequenziamento profondo mirato / sequenziamento dell'intero esoma sono stati eseguiti pre-Eltrombopag e all'endpoint della risposta primaria e/o al momento della evoluzione clonale o a un follow-up più lungo.

L'evoluzione citogenetica non è stata correlata allo stato mutazionale e le frazioni alleliche mutate complessive dei geni di tumore mieloide non sono aumentate con Eltrombopag.

In sintesi, la somministrazione estesa di Eltrombopag alla dose di 150 mg per 24 settimane ha recuperato le risposte in alcuni pazienti con forma grave di anemia aplastica refrattaria che non rispondevano a 12 settimane.
La relazione temporale tra evoluzione clonale ed esposizione ai farmaci ha indicato che Eltrombopag può promuovere l'espansione di cloni preesistenti dormienti con un cariotipo aberrante. ( Xagena2019 )

Winkler T et al, Blood 2019; 133: 2575-2585

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