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Erlotinib per il trattamento di prima linea del tumore al polmone non-a-piccole cellule localmente avanzato o metastatico positivo alla mutazione in EGFR-TK

Erlotinib ( Tarceva ) è raccomandato come opzione per il trattamento di prima linea dei pazienti con cancro del polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ) localmente avanzato o metastatico in presenza della mutazione del recettore tirosin-chinasico del fattore di crescita epiteliale ( EGFR-TK ).

Erlotinib è un inibitore attivo di EGFR-TK. Esso blocca i segnali coinvolti nella proliferazione cellulare e rallenta la crescita e la diffusione del tumore.

Il riassunto delle caratteristiche del prodotto elenca le seguenti reazioni avverse a Erlotinib: diarrea, rash, anoressia, perforazione gastrointestinale, cheratite e rari casi di insufficienza epatica.

Il produttore del farmaco ha individuato due studi randomizzati e controllati ( EURTAC e OPTIMAL ) che hanno confrontato Erlotinib con la chemioterapia a base di Platino come trattamento di prima linea per i pazienti con tumore del polmone non-a-piccole cellule localmente avanzato o metastatico positivo alla mutazione nel gene EGFR-TK.
Non sono stati identificati studi che abbiano confrontato direttamente Erlotinib con Gefitinib ( Iressa ) in questa popolazione di pazienti, perciò il produttore ha presentato un confronto indiretto di trattamento per valutare l'efficacia relativa di Erlotinib e Gefitinib.

Lo studio EURTAC era uno studio Europeo, in aperto, di fase III, randomizzato, di Erlotinib per il trattamento di prima linea rispetto alla chemioterapia con Platino per i pazienti con cancro del polmone non-a-piccole cellule di stadio IIIB o IV e tumori positivi alla mutazione EGFR-TK.
Lo studio comprendeva 173 pazienti randomizzati ed è stato condotto in 42 Centri in Spagna, Francia e Italia.

I pazienti sono stati sottoposti a screening per le mutazioni EGFR-TK e quelli con tumori positivi alla mutazione EGFR-TK sono stati randomizzati a ricevere 150 mg di Erlotinib per via orale una volta al giorno o uno dei seguenti regimi chemioterapici standard a base di platino: Cisplatino o Carboplatino più Docetaxel; Cisplatino o Carboplatino più Gemcitabina.

Nella randomizzazione, i pazienti sono stati stratificati in base allo status ECOG ( ECOG=0 o ECOG=1 o 2 ) e al tipo di mutazione ( delezione nell'esone 19 o mutazione nell'esone 21 L858R ).
Il trattamento è continuato fino a progressione della malattia, inaccettabili reazioni avverse, decesso, o fino a quando sono stati completati 4 cicli di chemioterapia. A seguito della progressione della malattia, i pazienti potevano proseguire la terapia in entrambe le direzioni, se clinicamente appropriato.

L'endpoint primario esaminato nello studio EURTAC era la lunghezza della sopravvivenza libera da progressione. Questo è stato valutato come il tempo dalla randomizzazione alla prima comparsa di progressione della malattia o morte per qualsiasi causa.
Gli esiti secondari comprendevano la sopravvivenza globale, la migliore risposta globale, il controllo delle malattie, la qualità di vita correlata alla salute e la sicurezza.
La migliore risposta globale è stata definita in termini di numero di pazienti con una risposta completa o parziale ( definita dai criteri RECIST ) e il controllo della malattia ha incluso pazienti con una risposta completa o parziale, e pazienti con malattia stabile per almeno 6 settimane.

La presentazione del produttore ha descritto i risultati della analisi intention-to-treat per tutti i pazienti randomizzati.
La mediana ed i limiti di confidenza al 95% di sopravvivenza libera da progressione e globale tra i bracci Erlotinib e chemioterapia con doppio Platino sono stati ottenuti mediante stima di Kaplan-Meier della funzione di sopravvivenza.

Lo studio EURTAC ha incluso 153 pazienti al momento dell'analisi ad interim e 173 all'analisi aggiornata.
Per l'analisi aggiornata c'erano 86 pazienti nel braccio Erlotinib e 87 nel braccio trattato con chemioterapia con doppio Platino.
I dati per la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale dallo studio EURTAC sono ancora in fase di raccolta.

Sia l’analisi ad interim che aggiornata hanno dimostrato che la sopravvivenza libera da progressione è stata significativamente maggiore nei pazienti trattati con Erlotinib rispetto ai pazienti trattati con la chemioterapia con doppio Platino.
Nell’analisi aggiornata la sopravvivenza libera da progressione mediana nel braccio di chemioterapia con doppio Platino è stata di 5.2 mesi rispetto a 9.7 mesi nel braccio Erlotinib.

Il rischio di progressione della malattia o morte è stato ridotto in modo statisticamente significativo del 63% ( hazard ratio, HR=0.37; p minore di 0.0001 ) per i pazienti nel braccio Erlotinib.
Nella analisi aggiornata il produttore ha riportato risultati di sopravvivenza globale per 69 eventi ( 40% ).
La sopravvivenza globale mediana era di 19.5 mesi nel braccio di chemioterapia con doppio Platino e 19.3 mesi nel braccio Erlotinib ( HR=1.04; p=0.8702 ).
Più pazienti nel braccio trattato con chemioterapia con doppio Platino hanno ricevuto trattamenti di seconda linea e successivi rispetto ai pazienti nel braccio Erlotinib ( 77%, n=67, rispetto a 45%, n=39 ).

Nel braccio trattato con chemioterapia con doppio Platino, 66 dei 67 pazienti hanno ricevuto almeno un trattamento con Erlotinib o Gefitinib.
Nella analisi aggiornata, la migliore risposta complessiva è stata significativamente maggiore nel braccio Erlotinib rispetto al braccio chemioterapia con doppio Platino ( 58.1% rispetto a 14.9%, p minore di 0.0001 ).

Il produttore ha presentato i risultati dello studio OPTIMAL, che è stato effettuato in 22 centri in Cina.
Lo studio OPTIMAL era uno studio multicentrico in aperto, di fase III, randomizzato riguardo al trattamento di prima linea con Erlotinib rispetto alla chemioterapia con doppio Platino per i pazienti non-trattati prima con la chemioterapia con tumore del polmone non-a-piccole cellule di stadio IIIB o IV i cui tumori erano positivi per la mutazione in EGFR-TK.

I pazienti sono stati randomizzati ( n=165 ) a ricevere 150 mg di Erlotinib per via orale una volta al giorno o chemioterapia con Gemcitabina più Cisplatino. Il trattamento è continuato fino a progressione della malattia, inaccettabili reazioni avverse o morte, o fino che sono stati completati 4 cicli di chemioterapia.
A seguito della progressione della malattia, i pazienti potevano proseguire la terapia in entrambe le direzioni, se clinicamente appropriato.

Nell'analisi più recente dallo studio OPTIMAL, la sopravvivenza libera da progressione è stata significativamente più lunga nei pazienti trattati con Erlotinib rispetto ai pazienti trattati con chemioterapia con doppio Platino.
La sopravvivenza libera da progressione mediana nel braccio chemioterapia con doppio Platino è stata di 4.6 mesi rispetto a 13.7 mesi nel braccio Erlotinib.
Il rischio di progressione o morte si è significativamente ridotto ( 84%, HR=0.16; p minore di 0.0001 ) per i pazienti nel braccio Erlotinib.
I dati di sopravvivenza globale dello studio OPTIMAL non sono stati presentati, perché troppo pochi decessi erano stati registrati al momento della analisi.

Il produttore non ha effettuato una meta-analisi di sopravvivenza libera da progressione con i dati degli studi EURTAC e OPTIMAL a causa di eterogeneità.
Il produttore ha osservato che i fattori che probabilmente hanno contribuito alla eterogeneità includevano: la diversa etnia dei pazienti negli studi; una maggiore aderenza nello studio OPTIMAL e più scarsa efficacia del comparatore nello studio OPTIMAL.

Una revisione sistematica ha identificato 4 studi randomizzati controllati che hanno confrontato Gefitinib con vari regimi chemioterapici con doppio agente in popolazioni dell'Asia orientale ( IPASS, First-SIGNAL, WJTOG3405 e NEJGSG002).
I dati degli studi con Gefitinib sono stati riuniti presumendo che la chemioterapia con doppio agente fosse di pari efficacia in ognuno dei 4 studi ( Ku et al. 2011 ).
Riunendo i dati dei 4 studi, l'hazard ratio stimato per la sopravvivenza mediana libera da progressione è stato pari a 0.45 ( p minore di 0.001 ).

Per il confronto indiretto di Erlotinib con Gefitinib il produttore ha presupposto che i bracci di chemioterapia con doppio Platino degli studi EURTAC e OPTIMAL potessero essere collegati alla meta-analisi di Gefitinib, utilizzando la chemioterapia con doppio Platino come punto di riferimento.
Da una valutazione delle somiglianze e delle differenze tra gli studi, il produttore ha concluso che l'etnia è il fattore chiave per le differenze e quindi un confronto indiretto dovrebbe coinvolgere studi basati su una popolazione dell'Asia orientale.

Il produttore ha presentato i risultati di 4 possibili confronti indiretti dei due studi di Erlotinib e loro possibili combinazioni contro la meta-analisi di Gefitinib.
Nei confronti indiretti l'hazard ratio per la sopravvivenza libera da progressione mediana variava tra 0.36 e 0.82 a seconda della combinazione di studi scelta.
Secondo il produttore, l'hazard ratio per la sopravvivenza libera da progressione dal confronto indiretto di EURTAC con la meta-analisi di Gefitinib ( HR=0.82 ) è stata la stima più appropriata della efficacia clinica di Erlotinib rispetto a Gefitinib nei pazienti con tumore del polmone non-a-piccole cellule positivi alla mutazione in EGFR-TK in Inghilterra e Galles.

Il produttore ha dichiarato che non vi erano dati sufficienti sulla qualità della vita correlata alla salute raccolti nello studio EURTAC per fare qualsiasi analisi.
Nello studio OPTIMAL la qualità di vita è stata valutata utilizzando il questionario Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung ( FACT-L ) e il Trial Outcome Index.
Sono stati presentati i risultati di 128 ( 83.2% ) pazienti, che hanno mostrato che circa il 70% dei pazienti trattati con Erlotinib in prima linea hanno presentato significativi miglioramenti clinicamente rilevanti della qualità di vita rispetto al 30% dei pazienti trattati con chemioterapia con doppio Platino in tutte le scale FACT-L misurate.

L'incidenza e la natura delle reazioni avverse a Erlotinib negli studi EURTAC e OPTIMAL erano coerenti con i dati precedentemente raccolti sull'uso di Erlotinib per il trattamento di mantenimento di prima linea e la recidiva di cancro polmonare non a piccole cellule.
E’ stata riscontrata una più lunga durata del trattamento attivo con Erlotinib, rispetto alla chemioterapia, e che il periodo di trattamento prolungato può aver aumentato il numero di reazioni avverse segnalate.

Nello studio EURTAC, i pazienti nel braccio Erlotinib hanno avuto una durata tipica di trattamento di 9-10 mesi prima della progressione o di inaccettabili reazioni avverse, mentre i pazienti del braccio trattato con chemioterapia hanno ricevuto un massimo di 4 cicli in circa 3 mesi.
La maggior parte delle reazioni avverse riportate in entrambi i bracci sono state di grado 1 o grado 2 ( 432 eventi su 527, 82.0% nel braccio chemioterapia e 621 eventi su 681, 91.2% nel braccio Erlotinib ).
Meno pazienti hanno avuto eventi di grado 3 o 4 nel braccio Erlotinib ( 31 pazienti, 41.3% ) rispetto al braccio trattato con chemioterapia ( 49 pazienti, 66.2% ).

Nello studio EURTAC reazioni cutanee di basso grado e diarrea sono state le reazioni avverse più comunemente riportate nei pazienti che hanno ricevuto Erlotinib.
Le reazioni cutanee sono state per lo più lievi o moderate, con il 5% dei pazienti con rash cutaneo di grado 3, e l'1% che ha riscontrato secchezza della pelle.
Non sono state segnalate reazioni cutanee di grado 4.
Anche la diarrea è stata principalmente lieve o moderata, con il 4% dei pazienti che ha riscontrato diarrea di grado 3. ( Xagena2012 )

Fonte: NICE, 2012

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