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Adavosertib più Gemcitabina per il tumore ovarico ricorrente resistente o refrattario al Platino

L'inibitore Wee1 ( WEE1hu ) Adavosertib e Gemcitabina hanno mostrato sinergia preclinica e attività promettente nelle sperimentazioni cliniche di fase iniziale.
È stata determinata l'efficacia di questa combinazione nei pazienti con tumore ovarico.

In uno studio di fase 2 in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, donne con tumore ovarico di alto grado recidivante resistente al Platino o refrattario al Platino sono state reclutate da 11 centri accademici negli Stati Uniti e in Canada.

Le donne erano eleggibili se avevano 18 anni o più, avevano un ECOG performance status di 0-2, un'aspettativa di vita di oltre 3 mesi e una normale funzione di organi e del midollo. Le donne con tumore ovarico a istologia sierosa di grado non-elevato erano eleggibili per l'arruolamento in una coorte esplorativa non-randomizzata.

Le partecipanti idonee con neoplasia ovarica sierosa di alto grado sono state assegnate n modo casuale e nessuna stratificazione a ricevere Gemcitabina per via endovenosa ( 1.000 mg/m2 nei giorni 1, 8 e 15 ) con Adavosertib orale ( 175 mg ) oppure un placebo una volta al giorno nei giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16, in cicli di 28 giorni fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
Le pazienti e le persone che si prendevano cura di ogni paziente non conoscevano l'assegnazione del trattamento.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione. La popolazione dell'analisi di sicurezza ed efficacia comprendeva tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di trattamento.

Tra il 2014 e il 2018 sono state arruolate 124 donne, di cui 99 avevano un tumore ovarico sieroso di alto grado e sono state assegnate in modo casuale ad Adavosertib più Gemcitabina ( 65, 66% ) oppure placebo più Gemcitabina ( 34, 34% ).
Sono state arruolate nella coorte esplorativa 25 donne con tumore ovarico sieroso di grado non-elevato.

Dopo la randomizzazione, 5 pazienti con tumore ovarico sieroso di alto grado sono risultate non-ammissibili ( 4 nel gruppo sperimentale e 1 nel gruppo di controllo ) e non hanno ricevuto il trattamento. L'età media per tutte le pazienti trattate ( n=119 ) era di 62 anni.

La sopravvivenza libera da progressione è stata più lunga con Adavosertib più Gemcitabina ( mediana 4.6 mesi con Adavosertib più Gemcitabina vs 3.0 mesi con placebo più Gemcitabina; hazard ratio, HR=0.55; log-rank P=0.015 ).

Gli eventi avversi di grado 3 o peggiore più frequenti sono stati ematologici ( neutropenia in 38 su 61 partecipanti al gruppo Adavosertib più Gemcitabina, 62%, vs 10 su 33 nel gruppo placebo più Gemcitabina, 30%; trombocitopenia in 19 su 61 nel gruppo Adavosertib più Gemcitabina, 31%, vs 2 su 33 nel gruppo placebo più Gemcitabina, 6% ).

Non ci sono stati decessi correlati al trattamento; 2 pazienti ( una in ciascun gruppo nella coorte di tumore ovarico sieroso di alto grado ) sono decedute durante il trattamento farmacologico ( per sepsi nel gruppo sperimentale e per progressione della malattia nel gruppo di controllo ).

L'efficacia clinica osservata di un inibitore Wee1 combinato con Gemcitabina supporta la valutazione continua dei farmaci per la risposta al danno del DNA nel tumore ovarico sieroso di alto grado, un tipo di tumore TP53-mutato con elevato stress di replicazione.
Questo approccio terapeutico potrebbe essere applicabile ad altri tipi di tumore con elevato stress di replicazione; sono necessari studi di conferma più ampi. ( Xagena2021 )

Lheureux S et al, Lancet 2021; 397: 281-292

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