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MK-8776, inibitore della checkpoint chinasi 1, in monoterapia e in combinazione con Gemcitabina per tumori solidi avanzati

E’ stata determinata la sicurezza, la farmacocinetica, la farmacodinamica, e la dose raccomandata di fase II di MK-8776 ( SCH 900776 ), un potente inibitore selettivo della checkpoint chinasi 1 ( Chk1 ), in monoterapia e in combinazione con Gemcitabina ( Gemzar ) in una sperimentazione clinica di fase I per la prima volta in pazienti con tumori solidi avanzati.

43 pazienti sono stati trattati con infusione endovenosa con MK-8776 a 7 livelli di dose compresi tra 10 e 150 mg/m2 in monoterapia e poi in combinazione con Gemcitabina 800 mg/m2 ( parte A, n=26 ) o Gemcitabina 1.000 mg/m2 ( parte B, n=17 ).
Il 40% dei pazienti aveva avuto tre o più regimi di trattamento in precedenza, e un terzo dei pazienti aveva ricevuto Gemcitabina.

In monoterapia, MK-8776 è risultato ben tollerato, con effetti avversi più frequenti rappresentati da prolungamento dell'intervallo QTc ( 19% ), nausea ( 16% ), affaticamento ( 14% ) e costipazione ( 14% ).

La terapia di combinazione ha dimostrato una maggiore frequenza di effetti avversi, prevalentemente affaticamento ( 63% ), nausea ( 44% ), diminuzione dell'appetito ( 37% ), trombocitopenia ( 32% ) e neutropenia ( 24% ), così come prolungamento dell'intervallo QTc transitorio, dose-dipendente ( 17% ).

Il numero mediano di dosi di MK-8776 somministrate è stato di 5 dosi, con relativa dose-intensità di 0.96.
La bioattività è stata valutata mediante test gamma-H2AX ex vivo.

Dei 30 pazienti valutabili per la risposta, due hanno mostrato risposta parziale e 13 hanno dimostrato malattia stabile.

In conclusione, MK-8776 è risultato ben tollerato come monoterapia e in combinazione con Gemcitabina.
È stata osservata evidenza di efficacia clinica precoce.
La dose raccomandata di MK-8776 in fase II è 200 mg più Gemcitabina 1.000 mg/m2 nei giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni. ( Xagena2015 )

Daud AI et al, J Clin Oncol 2015;33:1060-1066

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