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Idrossiclorochina, malattia da coronavirus 2019 e prolungamento dell’intervallo QT

Le decisioni complesse che devono affrontare i team clinici che si prendono cura di pazienti gravemente malati di malattia da coronavirus 2019 ( COVID-19 ) sono aggravate dall'assenza di strategie di trattamento comprovate.
In mancanza di solide evidenze sperimentali, i medici sono costretti a considerare tutte le opzioni basate su studi preclinici e piccoli studi osservazionali, spesso in contesti drammatici con pazienti che stanno peggiorando in preda a polmonite grave, sindrome da distress respiratorio acuto, tempesta di citochine e, in molti casi, complicanze cardiovascolari.

Tra le possibili terapie, l'Idrossiclorochina è stata sostenuta come terapia promettente a causa delle sue proprietà antinfiammatorie e potenzialmente antivirali.
Il farmaco, noto per i suoi effetti immunosoppressivi e antimalarici, viene impiegato da molti algoritmi di trattamento da solo o in combinazione con Azitromicina.

L'Idrossiclorochina è stata approvata per la prima volta nel 1955 dalla FDA ( Food and Drug Administration ) statunitense ed è stata considerata generalmente sicura e ben tollerata nei pazienti trattati per condizioni infiammatorie croniche.
Tuttavia, l'Idrossiclorochina prolunga l'intervallo QT a causa del blocco della corrente di potassio cellulare verso l'interno e presenta un rischio noto di proaritmia, soprattutto nel contesto di altri farmaci che prolungano l'intervallo QT.

Il prolungamento dell'intervallo QT indotto da farmaci è stato a lungo considerato un surrogato del rischio di torsioni di punta associate al farmaco.
Sebbene ampiamente utilizzata, l'Azitromicina è stata anche sempre più riconosciuta responsabile dei rischi di prolungamento dell'intervallo QT e morte improvvisa.

Le opinioni variano in merito alla dose ottimale di Idrossiclorochina e ai punti di arresto in base al prolungamento dell'intervallo QT corretto ( QTc ).
Nei pazienti con COVID-19, potrebbe esserci una maggiore tolleranza al rischio tra i medici per il prolungamento dell'intervallo QTc e la tossicità nei pazienti che sono molto malati, ma allo stesso tempo, potrebbe esserci un aumento del rischio di aritmie ventricolari a causa di anomalie elettrolitiche, ipossia, concomitanti farmaci che prolungano QT e malattie cardiovascolari di base.

Il rapporto rischio-beneficio dell'Idrossiclorochina può anche dipendere dalla disponibilità di altri farmaci con benefici non-ben-definiti ( come Remdesivir e Tocilizumab ) come terapie alternative.

Data la scarsità di prove di benefici e rischi per il trattamento di COVID-19 con Idrossiclorochina da sola o con Azitromicina, i risultati di Bessière e colleghi e Mercuro e colleghi sono importanti.
Questi rapporti da Lione, in Francia, e Boston, in Massachusetts ( Stati Uniti ), forniscono intuizioni concordanti sul potenziale di prolungamento dell'intervallo QTc con questo trattamento nei pazienti ospedalizzati con COVID-19.

Un prolungamento eccessivo del QTc è stato osservato in 14 dei 40 pazienti ( 36% ) in un'Unità di terapia intensiva, come riportato da Bessière, con cutoff definiti come un aumento del QTc di 60 millisecondi o più ( in 10 pazienti, 25% ) o un prolungamento del QTc di 500 millisecondi o più ( 7 pazienti, 18% ). Ciò che più colpisce, tuttavia, sono i dati accoppiati che dimostrano che 37 su 40 pazienti ( 93% ) hanno manifestato un aumento dell’intervallo QTc con Idrossiclorochina da sola o in combinazione con Azitromicina.

Allo stesso modo, nella coorte riportata da Mercuro, 18 pazienti su 90 ( 20% ) trattati con Idrossiclorochina da sola o in combinazione con Azitromicina hanno sviluppato un prolungamento dell’intervallo QTc di 500 millisecondi o più.
L'entità dell'aumento del QTc rispetto ai valori basali è stata più pronunciata in quelli trattati con entrambi gli agenti.
Un terzo dei pazienti ricoverati in questa serie è stato trattato in terapia intensiva.

Come per le osservazioni di Bessière, i dati appaiati hanno mostrato che l’intervallo QTc è aumentato nella maggior parte dei pazienti, in particolare in quelli trattati con Azitromicina in modo concomitante.

Nei pazienti in trattamento in ospedale per COVID-19, specialmente in ambiente di terapia intensiva, ci sono una serie di fattori confondenti, annotati in precedenza, tra cui alterazioni elettrolitiche, altri farmaci, insufficienza cardiaca e ischemia cardiaca; quindi, questi risultati potrebbero non essere generalizzabili ad altri contesti in pazienti che sono malati meno acuti, come notano gli Autori.

Il fatto che non siano stati osservati episodi di torsione di punta da Bessière è probabile perché l'Idrossiclorochina ( con o senza Azitromicina ) è stata interrotta utilizzando cutpoint generalmente accettati; tuttavia, 1 paziente segnalato da Mercuro ha sviluppato torsioni di punta 3 giorni dopo l'interruzione della combinazione di Idrossiclorochina e Azitromicina a causa di un intervallo QTc di 499 millisecondi.

Consentire il trattamento oltre questi limiti per intervalli QTc ancora più lunghi nei pazienti con COVID-19 non dovrebbe essere raccomandato, a meno che non vi siano chiari benefici associati agli effetti antinfiammatori o antivirali che devono ancora essere clinicamente dimostrati.

È anche vero che, in un'Unità di terapia intensiva, il QTc può essere monitorato in sicurezza nella maggior parte dei pazienti che ricevono Idrossiclorochina e Azitromicina. Tuttavia, i dati che mostrano aumenti del QTc in oltre il 90% dei pazienti trattati con questi agenti da Bessière e nella maggior parte dei pazienti riportati da Mercuro, associati a risultati simili con Clorochina difosfato in uno studio brasiliano, sottolineano il rischio potenziale associato all'uso diffuso di Idrossiclorochina e alla combinazione di Idrossiclorochina e Azitromicina in pazienti ambulatoriali con COVID-19 nota o sospetta.

Capire se vale la pena assumersi questo rischio in assenza di prove di efficacia terapeutica crea un divario di conoscenze che deve essere affrontato. Non sarà noto se i segnali di potenziale beneficio superino i segnali di danno fino al completamento di studi clinici ben controllati per il trattamento o la prevenzione delle infezioni da COVID-19.

Due di questi studi sono lo studio ORCHID ( Outcomes Related to COVID-19 Treated With Hydroxychloroquine Among In-patients With Symptomatic Disease ) e lo studio RECOVERY ( Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy ), che avrà anche controlli sulla sicurezza in corso. Fino ad allora, le decisioni terapeutiche per questa malattia rimarranno basate sul giudizio clinico e, idealmente, nel contesto dell'arruolamento dei pazienti in studi clinici per fornire risposte definitive. ( Xagena2020 )

Bonow RO et al, JAMA Cardiol 2020; 5: 986-987

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