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Antiaggregazione piastrinica: ridotta efficacia di Plavix nei pazienti scarsi metabolizzatori

L’FDA ( Food and Drug Administration ) ha aggiunto un Boxed Warning alla scheda tecnica di Plavix, un farmaco antiaggregante piastrinico.
Il Boxed warning riguarda i pazienti che non metabolizzano in modo efficiente il Clopidogrel ( principio attivo di Plavix ), e pertanto non possono trarre beneficio in modo completo dalla terapia antiaggregante.

Plavix trova impiego nel ridurre il rischio di infarto del miocardio, angina instabile, ictus e mortalità cardiovascolare nei pazienti con malattia cardiovascolare.

Il Clopidogrel è metabolizzato a livello epatico, particolarmente dal sistema CYP2C19, e convertito nella sua forma attiva.
I pazienti che sono scarsi metabolizzatori del farmaco non convertono in modo efficace il Clopidogrel nella sua forma attiva. In questi pazienti Plavix esercita un minor effetto sull’aggregazione delle piastrine, e pertanto è meno efficace nel prevenire l’infarto miocardico, l’ictus e la morte per cause cardiovascolari.

Si stima che il 2-14% della popolazione sia uno scarso metabolizzatore.

I medici devono essere consapevoli che un sottogruppo di pazienti sono scarsi metabolizzatori del Clopidogrel con gravi conseguenze riguardo all’efficacia del farmaco. Pertanto debbono prendere in considerazione la possibilità di impiegare altri antiaggreganti piastrinici, o in alternativa modificare il dosaggio di Plavix.

I pazienti non devono sospendere l’assunzione di Plavix senza prima aver informato il proprio medico curante.

Nel maggio 2009, l’FDA aveva aggiunto alla scheda tecnica di Plavix informazioni riguardo agli scarsi metabolizza tori del Clopidogrel. Tuttavia, l’FDA, sulla base di ulteriori dati, ha ritenuto opportuno inserire un Boxed Warning con l’obiettivo di sottolineare la ridotta efficacia di Plavix in questi pazienti, raccomandando ai medici di prendere in considerazione l’uso di altri farmaci antiaggreganti piastrinici o cambiamenti del dosaggio di Plavix per gli scarsi metabolizzatori.

Farmacocinetica

Il sistema enzimatico a livello epatico CYP2C19 è il principale responsabile della formazione del metabolita attivo del Clopidogrel.

I test di farmacocinetica e di aggregazione piastrinica del metabolita attivo hanno mostrato che i livelli di farmaco e gli effetti antiaggreganti differiscono in base al genotipo del sistema enzimatico CYP2C19.

I seguenti rappresentano i differenti alleli di CYP2C19 che compongono il genotipo del paziente:

a) L’allele CYP2C19*1 è responsabile del metabolismo pienamente funzionale di Clopidogrel;

b) Gli alleli CYP2C19*2 e *3 non esercitano metabolismo funzionale di Clopidogrel. Questi due alleli sono responsabili per la maggior del metabolismo funzionale ridotto nei pazienti con discendenza caucasica ( 85% ) e asiatica ( 99% ), classificati come scarsi metabolizzatori;

c) Gli alleli CYP2C19*4,*5, *7, e 8 e altri alleli possono essere associati a un metabolismo assente o ridotto di Clopidogrel, ma sono meno frequenti rispetto agli alleli CYP2C193 e *3.

d) Un paziente con perdita di funzionalità in due alleli sono da considerarsi scarsi metabolizzatori.

Uno studio in crossover ha valutato la farmacocinetica e le risposte antiaggreganti di Plavix in 40 soggetti sani. Dieci soggetti per ciascuno dei 4 gruppi di metabolizzatori CYP2C19 ( ultrarapidi, estesi, intermedi, scarsi ) sono stati assegnati in modo casuale a due regimi di trattamento: una dose di carico orale di 300 mg seguita da 75 mg/die, oppure una dose di carico di 600 mg seguita da 150 mg/die, ciascuno per un totale di 5 giorni.
Dopo un periodo di wash-out, i soggetti sono passati al trattamento alternativo.
Una ridotta esposizione al metabolita attivo e un aumento dell’aggregazione piastrinica sono stati osservati negli scarsi metabolizzatori, rispetto ad altri gruppi.
Quando gli scarsi metabolizzatori hanno ricevuto la dose di carico di 600 mg, seguita da 150 mg/die, l’esposizione al metabolita attivo e la risposta antiaggregante sono risultati maggiori rispetto al regime 300 mg/75 mg.

Un appropriato dosaggio non è stato stabilito per i pazienti scarsi metabolizzatori. ( Xagena2010 )

Fonte: FDA, 2010


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