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Determinanti genetici di risposta al Warfarin durante la fase iniziale della anticoagulazione

Le varianti genetiche dell’enzima che metabolizza il Warfarin ( Coumadin ), citocromo P-450 2C9 ( CYP2C9 ), e del target farmacologico del Warfarin, vitamina K-epossido reduttasi ( VKORC1 ), contribuiscono alle differenze nelle risposte dei pazienti ai vari dosaggi di Warfarin, ma il ruolo di queste varianti durante la fase iniziale del processo anticoagulativo non non ben definita.

I genotipi CYP2C9 ( CYP2C*1,*2,*3 ) e gli aplotipi VKORC1 ( A e non-A ), le caratteristiche cliniche, la risposta alla terapia e gli eventi emorragici, sono stati valutati in 297 pazienti, che avevano iniziato ad assumere la terapia con Warfarin.

Gli outcome dello studio erano il tempo al primo valore INR ( Internazional Normalized Ratio ) entro il range terapeutico, il tempo al primo INR superiore a 4, il tempo per valori superiori al range terapeutico di INR, la risposta INR nel tempo, ed il dosaggio di Warfarin richiesto.

Rispetto ai pazienti con l’aplotipo non-A/non-A, i pazienti con l’aplotipo A/A di VKORC1 presentavano un tempo più ridotto al primo INR entro il range terapeutico ( p=0.02 ), e al primo INR superiore a 4 ( p=0.003 ).

Al contrario, il genotipo CYP2C9 non è risultato un significativo predittore del tempo al primo INR entro il range terapeutico ( p=0.57 ), ma lo era per il tempo al primo INR superiore a 4 ( p=0.03 ).

Sia il genotipo CYP2C9 che l’aplotipo VKORC1 avevano una significativa influenza sul dosaggio di Warfarin richiesto dopo le prime 2 settimane di terapia.

In conclusione, l’iniziale variabilità nella risposta INR al Warfarin è risultata maggiormente associata a variabilità genetica nel target farmacologico del Warfarin, VKORC1, che con CYP2C9. ( Xagena2008 )

Schwarz UI et al, N Engl J Med 2008; 358: 994-1008


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