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Warfarin nell’insufficienza cardiaca

Nonostante i grandi progressi nella gestione dello scompenso cardiaco con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ( ACE inibitori ) e la terapia di resincronizzazione, ci sono più di 1 milione di ricoveri per scompenso cardiaco negli Stati Uniti ogni anno, e la mortalità rimane alta.

Rispetto alla popolazione generale, i pazienti con insufficienza cardiaca hanno un rischio maggiore di ictus e di eventi tromboembolici sistemici, che si ritiene abbiano origine dal cuore come risultato della stasi ventricolare sinistra, disfunzione endocardica, e uno stato di ipercoagulabilità sistemica.

L’insufficienza cardiaca è un fattore di rischio per la fibrillazione atriale, la quale, anche se asintomatica, aumenta ulteriormente il rischio di ictus. Di conseguenza, ci si aspetterebbe che i pazienti con insufficienza cardiaca possano trarre beneficio dalla terapia anticoagulante orale. Tuttavia, finora, l'ipotesi che i pazienti con insufficienza cardiaca traggano beneficio da una lunga terapia anticoagulante è stata testata solo in studi randomizzati e controllati di modeste dimensioni.

Nello studio WARCEF ( Warfarin versus Aspirin in Reduced Cardiac Ejection Fraction ), 2305 pazienti ( età media 61 anni, relativamente giovani per una popolazione con scompenso cardiaco ) e con grave disfunzione ventricolare sinistra ( frazione di eiezione ventricolare sinistra media del 25% ) sono stati randomizzati a ricevere Warfarin ( Coumadin ) ( con INR da 2.0 a 3.5 ) o Acido Acetilsalicilico ( Aspirina ) ( alla dose di 325 mg al giorno ) con proseguimento del trattamento per una media di 3.5 anni.

Solo il 43% dei pazienti aveva evidenza di sottostante malattia cardiaca ischemica. Questo, unitamente all'esclusione dei pazienti con fibrillazione atriale nota, significa che lo studio aveva come obiettivo principale quello di testare l’ipotesi che la terapia anticoagulante per la prevenzione di embolia derivante dal ventricolo sinistro o causata da fibrillazione atriale subclinica potesse portare a una riduzione dell’endpoint composito di ictus o di morte.

L’attenta gestione di questo studio in cieco, in cui i pazienti nel gruppo Warfarin avevano un buon controllo dei livelli INR ( tempo medio nel range terapeutico dopo un periodo di 6 settimane di aggiustamento della dose, 62.6% ) e che comprendeva più di 600 eventi di esito primario, ha fornito risposte chiare.
Confrontato con l'Aspirina, il Warfarin non ha ridotto significativamente il tasso di esito primario composito di ictus ( ischemico o emorragico ) o di mortalità.

Il tasso di ictus ischemico nel gruppo trattato con Aspirina è stato pari a 1.36 per 100 anni-paziente ( da circa metà fino a un terzo del tasso che ci si aspetterebbe in pazienti trattati con Aspirina con fibrillazione atriale accertata ) e il tasso con Warfarin, rispetto all'Aspirina, è stato ridotto di quasi il 50% ( 0.72 eventi per 100 anni-paziente vs 1.36 eventi per 100 anni-paziente, P=0.005 ); questi risultati sono coerenti con quelli dello studio pilota WASH ( Warfarin / Aspirin Study in Heart Failure ) e dello studio WATCH ( Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure ), pubblicati in precedenza.

I tassi di mortalità sono risultati simili con Warfarin e Aspirina ( 6.63 decessi per 100 anni-paziente e 6.52 decessi per 100 anni-paziente, rispettivamente, P=0.91 ), un dato coerente anche con la mancanza di effetto degli anticoagulanti sulla mortalità in precedenti studi sulla terapia anticoagulante nei pazienti con insufficienza cardiaca.
La mancanza di effetto del Warfarin sulla mortalità ha indicato che la maggior parte delle morti in questi pazienti con insufficienza cardiaca, che avevano una grave compromissione della funzione ventricolare sinistra, non sono correlate alla tromboembolia; sono molto probabilmente dovute a insufficienza della funzione di pompa o ad aritmie ventricolari.

Il beneficio del Warfarin nel ridurre il tasso di ictus ischemico è stato compensato da un aumento del tasso di sanguinamento maggiore ( 1.78 eventi per 100 anni-paziente con Warfarin vs 0.87 eventi per 100 anni-paziente con Aspirina, P minore di 0.001; number needed to harm, NNT=110 ), sebbene non sia stato riscontrato un eccesso di eventi emorragici intracerebrali ( 0.12 eventi per 100 anni-paziente con Warfarin e 0.05 eventi per 100 anni-paziente con Aspirina, P=0.35 ).

Per i pazienti con fibrillazione atriale la prevenzione dell’ictus rappresenta un obiettivo più importante rispetto alla riduzione del rischio di eventi emorragici, ma la modesta riduzione assoluta del tasso di ictus ( NNT=156 ) e la mancanza di beneficio sulla mortalità nello studio WARCEF non sono a sostegno dell'uso di Warfarin rispetto all’Aspirina nei pazienti con insufficienza cardiaca.

Alcuni pazienti con scompenso cardiaco potrebbero trarre beneficio dalla terapia anticoagulante con Warfarin ?

Quelli con più probabilità di trarre beneficio sono i pazienti con insufficienza cardiaca che hanno anche fibrillazione atriale e quelli con una storia di ictus cardioembolico o formazione di trombi del ventricolo sinistro.
Anche i pazienti con malattia coronarica aterotrombotica potrebbero ottenere benefici.

Ci si aspetterebbe, inoltre, che il Warfarin riduca i tassi sia di ictus ischemico sia di infarto miocardico fatale o non-fatale nei pazienti con insufficienza cardiaca che hanno anche malattia coronarica, poiché il Warfarin è altamente efficace per la prevenzione di eventi cardiovascolari maggiori nei sopravvissuti a infarto del miocardio.

In conclusione, i risultati dello studio WARCEF sono coerenti con quelli di tre precedenti piccoli studi randomizzati e controllati nel mostrare che la terapia anticoagulante con Warfarin, in confronto con l'Aspirina, non è associata a una riduzione della mortalità tra i pazienti con insufficienza cardiaca.
Lo studio WARCEF fornisce una chiara prova che la terapia anticoagulante previene l’ictus, probabilmente l’ictus embolico, nei pazienti con insufficienza cardiaca e con disfunzione sistolica grave, ma i tassi di ictus sono troppo bassi per giustificare l'uso clinico di routine del Warfarin nella maggior parte dei pazienti con scompenso cardiaco, alla luce dell’aumento del rischio emorragico. ( Xagena2012 )

Eikelboom JW, Connolly SJ, N Engl J Med, Online First 2012


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