ARC è un nuovo approccio terapeutico contro la necrosi epatocellulare indotta da Paracetamolo


Il sovradosaggio da Paracetamolo ( Acetaminofene, Tachipirina ) è la causa più frequente di insufficienza epatica indotta da farmaci.
Si ritiene che la chinasi N-terminale c-Jun ( JNK ) svolga un ruolo centrale nella necrosi epatocellulare indotta da Paracetamolo.

Il repressore della apoptosi con dominio di reclutamento della caspasi ( ARC ) è un repressore di morte cellulare che inibisce il recettore di morte cellulare e il segnale apoptotico mitocondriale.

E’ stato studiato l'effetto terapeutico di ARC e i meccanismi molecolari di necrosi epatocellulare indotta dal Paracetamolo.

Sono stati testati in vivo e in vitro gli effetti di ARC fusi con il dominio di trasduzione del virus HIV-1 ( TAT-ARC ) sulla epatotossicità da Paracetamolo in un modello murino.

Il trattamento con la proteina TAT-ARC ha completamente bloccato l’insufficienza epatica letale indotta da overdose di Paracetamolo nei topi C57BL/6.

Il Paracetamolo ha innescato la necrosi caspasi-indipendente, come evidenziato dalla istologia epatica, transaminasi sieriche elevate e HMGB1 secreta che è stata inibita da ARC.

L’epatoprotezione ARC-mediata non è stata causata da una alterazione del metabolismo del Paracetamolo, ma da una diminuzione dello stress ossidativo.

L’overdose da Paracetamolo ha portato a induzione di segnalazione RIP-dipendente, con conseguente attivazione di JNK.
ARC ectopica ha inibito l'attivazione di JNK da parte di interazioni specifiche tra ARC e JNK1 e JNK2.

La sopravvivenza dei topi è stata conservata anche quando la terapia ARC è stata avviata in maniera ritardata dopo somministrazione di Paracetamolo.

In conclusione, questo lavoro ha identificato per la prima volta il legame ARC-JNK con conseguente inibizione di segnalazione JNK secondo uno specifico meccanismo di ARC per interferire con la necrosi Paracetamolo-dipendente.
I dati suggeriscono che l'induzione mediata dal Paracetamolo della via di segnalazione RIP funge da interruttore critico per la necrosi epatocellulare.
L'efficacia della trasduzione della proteina TAT-ARC nella epatotossicità da Paracetamolo in un modello murino sta ad indicare il suo potenziale terapeutico per revertire la intossicazione da Paracetamolo anche nell'uomo. ( Xagena2013 )

An J et al, J Hepatol 2013; 58: 297-305

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