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La combinazione Nivolumab, anti-PD-1, più Ipilimumab, anti-CTLA-4, versus solo Nivolumab nei tumori avanzati diversi dal melanoma

Sebbene la combinazione di Nivolumab ( Opdivo ) più Ipilimumab ( Yervoy ) abbia indiscutibili benefici rispetto alla monoterapia con Nivolumab nel melanoma avanzato, attualmente nessuna analisi sommativa ha confrontato la combinazione con Nivolumab in monoterapia per tumori avanzati diversi dal melanoma.

Si è valutato se l'aggiunta di Ipilimumab a Nivolumab a dose standard sia in grado di migliorare in modo sicuro gli esiti clinici nei pazienti con tumori avanzati diversi dal melanoma.

Nei database elettronici sono stati ricercati sistematicamente studi su Nivolumab a dose standard più Ipilimumab rispetto a Nivolumab da solo nel trattamento di tumori avanzati diversi dal melanoma pubblicati dall'inizio del database a ottobre 2022.

In tutto 8 studi ( pazienti totali, 1.727; gruppo Nivolumab più Ipilimumab, 854; gruppo Nivolumab in monoterapia, 873 ) hanno soddisfatto i criteri di selezione.

I pazienti avevano tumore polmonare a cellule squamose, tumore polmonare non-a-piccole cellule con livello di PD-L1 pari o superiore all'1%, tumore polmonare a piccole cellule, mesotelioma pleurico, carcinoma uroteliale, carcinoma esofagogastrico, sarcoma o glioblastoma multiforme.

Per confrontare gli esiti di sopravvivenza globale ( OS ) e sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), la stima degli hazard ratio ( HR ) è stata inizialmente eseguita per la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione di ciascuno studio incluso sulla base delle statistiche riassuntive estratte dalle singole curve di Kaplan-Meier.

Il trattamento con Nivolumab più Ipilimumab non è risultato associato a un miglioramento della sopravvivenza globale rispetto al trattamento con Nivolumab da solo ( hazard ratio aggregato, aHR=0.95; P=0.36 ), con 4 degli 8 studi che hanno presentato una sopravvivenza globale mediana numericamente inferiore con la combinazione.

La terapia di combinazione con Nivolumab più Ipilimumab è risultata associata a un miglioramento marginale, ma non clinicamente significativo, della sopravvivenza libera da progressione rispetto a Nivolumab da solo ( aHR=0.88; P=0.02 ).

La combinazione è risultata associata a sostanzialmente più elevati livelli di eventi avversi di grado da 3 a 4 correlati al trattamento ( odds ratio aggregato, aOR=1.84; P minore di 0.001 ) e interruzioni correlate al trattamento ( aOR=1.96; P minore di 0.001 ).
Gli eventi avversi di grado 3-4 sono stati: epatotossicità, tossicità gastrointestinale, polmonite, disfunzione endocrina, dermatite, affaticamento.

In questa meta-analisi di 8 tumori avanzati diversi dal melanoma, le differenze rilevate nella sopravvivenza globale e nella sopravvivenza libera da progressione tra la combinazione Nivolumab più Ipilimumab e il solo Nivolumab non sono state clinicamente significative ( anche se è stata rilevata una significatività statistica nella sopravvivenza libera da progressione ).

La tossicità di grado superiore correlata al trattamento e le interruzioni del trattamento sono state sostanzialmente più elevate con la terapia di combinazione.

I dati hanno indicato che gli studi sulle terapie anti-PD-1 più terapie anti-CTLA-4 in qualsiasi tumore avanzato non-melanoma dovrebbero essere condotti con l'impiego della monoterapia anti-PD-1 come confronto, in modo da stabilire l'effetto dell'aggiunta di anti-CTLA-4 all'anti-PD-1 per quel tumore e per quel contesto, evitando un'inutile inibizione della proteina 4 associata ai linfociti T citotossici con i relativi effetti tossici ( sia clinici che finanziari ). ( Xagena2023 )

Serritella AV et al, JAMA Oncol 2023; 9: 1441-1446

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