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Melanoma in fase avanzata: la combinazione di Nivolumab e Ipilimumab ha mostrato benefici duraturi di sopravvivenza a 4 anni

I risultati a quattro anni dello studio clinico di fase III CheckMate -067 hanno mostrato un beneficio di sopravvivenza durevole e a lungo termine con la combinazione di Nivolumab ( Nivolumab ) e Ipilimumab ( Yervoy ) in prima linea, rispetto a Ipilimumab in monoterapia, in pazienti con melanoma avanzato.

Con un follow-up minimo di 48 mesi, i tassi di sopravvivenza globale a 4 anni per la combinazione Nivolumab e Ipilimumab sono stati pari al 53%, mentre per la monoterapia di Nivolumab e Ipilimumab sono stati pari, rispettivamente, al 46% e 30%.

La percentuale di pazienti che hanno avuto una risposta completa è ulteriormente aumentata, con tassi di risposta completi del 21% per la combinazione di Nivolumab e Ipilimumab, del 18% per Nivolumab in monoterapia e del 5% per Ipilimumab in monoterapia.

Una analisi sui pazienti vivi a quattro anni, ha mostrato che nel gruppo trattato con la combinazione vi era una percentuale maggiore ( 71% ) dei pazienti liberi da trattamento ( cioè, che non stavano più effettuando il trattamento in studio e senza terapia sistemica successiva ) rispetto ai gruppi in monoterapia ( 50% per Nivolumab e 39% per Ipilimumab ).

Il profilo di sicurezza della combinazione con Nivolumab e Ipilimumab nello studio CheckMate -067 a 4 anni è risultato in linea con i risultati precedenti, senza nuovi segnali relativi alla sicurezza né decessi correlati al trattamento.

I risultati dello studio CheckMate -067 a 4 anni, che rappresentano il follow-up più lungo fino ad oggi per i pazienti trattati con la combinazione di Nivolumab e Ipilimumab, migliorano la comprensione dei potenziali benefici di sopravvivenza a lungo termine della terapia di combinazione, indipendentemente dai livelli di espressione di PD-L1.

CheckMate -067 è uno studio randomizzato in doppio cieco di fase 3 che sta valutando la combinazione di Nivolumab e Ipilimumab oppure Nivolumab in monoterapia rispetto a Ipilimumab in monoterapia in 945 pazienti con melanoma avanzato non-trattato in precedenza.
I pazienti nel gruppo di associazione ( n = 314 ) hanno ricevuto Nivolumab 1 mg/kg più Ipilimumab 3 mg/kg ( Q3W ) per quattro dosi seguite da Nivolumab 3 mg/kg ogni due settimane ( Q2W ).
I pazienti nel gruppo Nivolumab in monoterapia ( n = 316 ) hanno ricevuto Nivolumab 3 mg/kg Q2W più placebo.
I pazienti nel gruppo trattato con Ipilimumab in monoterapia ( n = 315 ) hanno ricevuto Ipilimumab 3 mg/kg ogni tre settimane per quattro dosi più placebo.
I pazienti sono stati trattati fino a progressione o a tossicità inaccettabile.

Gli endpoint co-primari dello studio erano la sopravvivenza globale ( OS ) e la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ). Gli endpoint secondari hanno incluso i tassi di risposta obiettiva ( ORR ), l’efficacia del livello di espressione di PD-L1 nel tumore e la sicurezza.

I tassi di risposta obiettiva ( ORR ) erano in linea con la precedente analisi a 3 anni e sono stati del 58% per la combinazione, e, rispettivamente, del 45% del 19% per la monoterapia di Nivolumab e Ipilimumab; tuttavia, i tassi di miglior risposta obiettiva ( best ORR ) sono leggermente aumentati con risposte complete rispettivamente del 21%, 18% e 5%.

L’hazard ratio ( HR ) per la sopravvivenza libera da malattia ( PFS ) per la combinazione rispetto a Ipilimumab in monoterapia è stato pari a 0.42 ( intervallo di confidenza al 95% [ IC ]: 0.35-0.51; p: inferiore a 0.0001 ), e per Nivolumab in monoterapia rispetto a Ipilimumab in monoterapia è stato pari a 0.53 ( IC 95%: 0.44-0.64; p inferiore a 0.0001 ).

Complessivamente, i risultati di sopravvivenza hanno favorito i gruppi contenenti Nivolumab rispetto a Ipilimumab per tutti i sottogruppi valutati e una analisi descrittiva ha mostrato, nei sottogruppi, tassi di sopravvivenza migliorati per la combinazione di Nivolumab e Ipilimumab rispetto a Nivolumab in monoterapia.

I tassi di sopravvivenza a 4 anni per i pazienti con tumori con mutazione BRAF sono stati del 62% per la combinazione, del 50% per Nivolumab e del 33% per Ipilimumab, mentre quelli per i pazienti con BRAF wild-type sono stati, rispettivamente, del 49%, 45% e 28%.
In una valutazione descrittiva per i pazienti con una mutazione BRAF, la combinazione ha fornito più benefici rispetto a Nivolumab in monoterapia con un hazard ratio per la sopravvivenza libera da progressione di 0.62 ( IC 95%: 0.44-0.88 ) e un hazard ratio per la sopravvivenza globale di 0.70 ( IC 95%: 0.46-1.07 ).

Nella analisi a 4 anni, gli eventi avversi correlati al trattamento sono risultati in linea con quelli precedentemente riportati e si sono verificati in 300 ( 96% ) pazienti nel gruppo di associazione, in 270 ( 86% ) pazienti nel gruppo Nivolumab e in 268 ( 86% ) pazienti nel gruppo Ipilimumab; eventi avversi di grado 3-4 si sono verificati rispettivamente in 185 ( 59% ), 70 ( 22% ) e 86 ( 28% ) pazienti. ( Xagena2018 )

Fonte: European Society of Medical Oncology - ESMO, 2018

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