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Nivolumab nei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato: studio CheckMate-040

Per i pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato, Sorafenib ( Nexavar ) è l'unico farmaco approvato in tutto il mondo e i risultati rimangono non-soddisfacenti.
E' stata valutata la sicurezza e l'efficacia di Nivolumab ( Opdivo ), un inibitore del checkpoint immunitario PD-1, nei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato con o senza epatite virale cronica.

È stato effettuato uno studio di fase 1-2, in aperto, non-comparativo, di dose escalation ( incremento graduale del dosaggio ) e di espansione [ CheckMate 040 ] di Nivolumab negli adulti a partire da 18 anni con carcinoma epatocellulare avanzato confermato istologicamente con o senza infezione da epatite C o B ( HCV o HBV ).
Era concesso un precedente trattamento con Sorafenib.

Una fase di incremento della dose è stata condotta in sette ospedali o centri accademici in quattro Paesi o territori ( Stati Uniti, Spagna, Hong Kong e Singapore ), e una fase di espansione della dose è stata condotta in altri 39 siti in 11 Paesi ( Canada, Regno Unito, Germania, Italia, Giappone, Corea del Sud, Taiwan ).

Allo screening, i pazienti eleggibili avevano punteggi Child-Pugh di 7 o meno ( Child-Pugh A o B7 ) per la fase di aumento della dose e 6 o meno ( Child-Pugh A ) per la fase di espansione della dose, e un ECOG performance status pari o inferiore a 1.

I pazienti con infezione da HBV dovevano ricevere una terapia antivirale efficace ( carica virale inferiore a 100 UI/ml ); la terapia antivirale non è stata richiesta per i pazienti con infezione da HCV.
Sono stati esclusi i pazienti precedentemente trattati con un agente mirato alla co-stimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint.

I pazienti hanno ricevuto Nivolumab per via endovenosa 0.1-10 mg/kg ogni 2 settimane nella fase di aumento della dose. 
Nivolumab 3 mg/kg è stato somministrato ogni 2 settimane nella fase di espansione della dose ai pazienti in quattro coorti: non-trattati o intolleranti a Sorafenib senza epatite virale, in progressione con Sorafenib senza epatite virale, infezione da HCV e infezione da HBV.

Gli endpoint primari erano la sicurezza e la tollerabilità per la fase di aumento della dose e il tasso di risposta obiettiva [ ORR ] ( RECIST versione 1.1) per la fase di espansione.

Tra il 2012 e il 2016, sono stati trattati 262 pazienti eleggibili ( 48 pazienti nella fase di aumento della dose e 214 nella fase di espansione della dose ).
202 ( 77% ) pazienti su 262 hanno completato il trattamento; il follow-up è in corso.

Durante l'aumento della dose, Nivolumab ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile, con una tollerabilità accettabile.
In questa fase, 46 ( 96% ) dei 48 pazienti hanno interrotto il trattamento, 42 ( 88% ) a causa della progressione della malattia.

L'incidenza di eventi avversi correlati al trattamento non è sembrata essere associata alla dose e non è stata raggiunta la dose massima tollerata.
12 ( 25% ) di 48 pazienti hanno presentato eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento. 3 pazienti ( 6% ) hanno sofferto di eventi avversi gravi correlati al trattamento ( pemfigoide, insufficienza surrenalica, disturbi del fegato ).
30 ( 63% ) dei 48 pazienti nella fase di aumento della dose sono deceduti ( non è stata determinata la correlazione alla terapia con Nivolumab ).

Nivolumab 3 mg/kg è stato scelto per l'espansione della dose.
Il tasso di risposta obiettiva è stato del 20% nei pazienti trattati con Nivolumab 3 mg/kg nella fase di espansione della dose e 15% nella fase di aumento della dose.

Nivolumab ha un profilo di sicurezza gestibile e non sono stati osservati nuovi segnali nei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato.
Risposte obiettive durature hanno mostrato il potenziale di Nivolumab per il trattamento del carcinoma epatocellulare avanzato. ( Xagena2017 )

El-Khoueiry AB et al, Lancet 2017; 389: 2492-2502

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