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Trattamento adiuvante del melanoma: studio randomizzato di fase 3 di Nivolumab versus Ipilimumab 10 mg/kg CA209238

La sicurezza e l'efficacia di Nivolumab ( Opdivo ) 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento dei pazienti con melanoma completamente resecato sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco ( CA209238, anche noto come CheckMate 238 ).

Lo studio ha incluso pazienti adulti, con un performance status ECOG pari a 0 o 1, con melanoma istologicamente confermato allo stadio IIIB/C o IV secondo la 7ma edizione AJCC ( American Joint Committee on Cancer ), completamente resecato chirurgicamente. In accordo all'ottava edizione, questi corrispondevano a pazienti con coinvolgimento dei linfonodi e metastasi. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato PD-L1 del tumore.
Dallo studio sono stati sono stati esclusi i pazienti con precedente malattia autoimmune e con qualsiasi condizione che ha richiesto un trattamento sistemico con corticosteroidi ( dose di Prednisone maggiore o uguale a 10 mg o equivalente al giorno ) o altri medicinali immunosoppressivi, così come i pazienti sottoposti a precedente terapia per il melanoma ( ad eccezione di pazienti sottoposti a chirurgia, radioterapia adiuvante dopo resezione neurochirurgica di lesioni del sistema nervoso centrale e precedente Interferone adiuvante completato un numero di mesi maggiore o uguale a 6 prima della randomizzazione ), precedente terapia con anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, o anticorpi anti CTLA-4 ( incluso Ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco che specificatamente ha come target la costimolazione delle cellule T o le pathway dei checkpoint ).

Un totale di 906 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Nivolumab somministrato per via endovenosa alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane ( n = 453 ) o Ipilimumab somministrato alla dose di 10 mg/kg ogni 3 settimane per 4 dosi e poi ogni 12 settimane a partire dalla settimana 24 per un periodo fino ad 1 anno.
La randomizzazione è stata stratificata per espressione di PD-L1 ( maggiore o uguale a 5% versus minore di 5% / indeterminata ) e stadio della malattia secondo il sistema di stadiazione di AJCC. Le valutazioni del tumore erano effettuate ogni 12 settimane per i primi 2 anni e continuate successivamente ogni 6 mesi.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da recidiva ( RFS ), valutata dallo sperimentatore, definita come il tempo intercorso tra la data di arruolamento e la data di insorgenza della prima recidiva ( locale, regionale, o metastasi a distanza ), di nuovo melanoma primario o morte per tutte le cause, quale delle eventualità si verificava prima.

Le caratteristiche al basale tra i due gruppi di trattamento erano generalmente bilanciate. L'età mediana era pari a 55 anni ( range: 18-86 ), il 58% dei pazienti erano maschi ed il 95% erano bianchi. Il performance status ECOG era pari a 0 ( 90% ) o 1 ( 10% ). La maggioranza dei pazienti aveva una malattia in stadio III secondo AJCC ( 81% ) ed il 19% aveva una malattia in stadio IV. Il 48% dei pazienti aveva linfonodi macroscopici ed il 32% aveva un tumore ulcerato. Il 42% dei pazienti aveva un melanoma con mutazione BRAF V600 positiva mentre il 45% dei pazienti era BRAF wild type ed il 13% dei pazienti aveva uno status BRAF non-noto. Per quanto riguarda l'espressione tumorale PD-L1, il 34% dei pazienti aveva un'espressione PD-L1, come determinata dal test dello studio clinico, maggiore o uguale a 5% ed il 62% l'aveva inferiore a 5%. Tra i pazienti con espressione tumorale del PD-L1 quantificabile, la distribuzione dei pazienti era bilanciata tra i gruppi di trattamento. L'espressione tumorale del PD-L1 è stata determinata utilizzando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Il follow-up minimo è stato approssimativamente di 24 mesi. La sopravvivenza globale non era matura al tempo delle analisi.

Lo studio clinico ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da recidive nei pazienti randomizzati nel braccio Nivolumab rispetto a quelli nel braccio Ipilimumab 10 mg/kg.
Il beneficio nella sopravvivenza libera da recidiva è stato dimostrato in maniera consistente nei sottogruppi di pazienti comprendenti: espressione PD-L1 del tumore, stato BRAF e stadio della malattia.

La qualità di vita ( QoL ) con Nivolumab durante il trattamento si è mantenuta stabile e vicina ai valori di base, come valutato da scale valide ed affidabili quali quella della European Organization for Research and Treatment of Cancer ( EORTC ) QLQ-C30, l'indice di utilità EQ-5D e la scala analogica visiva ( VAS ).

Lo studio è stato pubblicato su Lancet Oncology nel 2020 con il titolo: Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in resected stage IIIB-C and stage IV melanoma ( CheckMate 238 ): 4-year results from a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. ( Xagena2024 )

Fonte: EMA, 2024

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