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Il DNA tumorale circolante identifica un panorama diversificato di resistenza acquisita alla terapia anti-EGFR nel tumore del colon-retto metastatico

Gli anticorpi anti-recettore del fattore di crescita epidermico ( EGFR ) sono trattamenti efficaci per il tumore del colon-retto metastatico.
Una migliore comprensione dei meccanismi di resistenza acquisita può facilitare il monitoraggio del DNA tumorale circolante ( ctDNA ), il rechallenge anti-EGFR e le strategie combinatorie per ritardare la resistenza.

I pazienti con tumore colorettale metastatico refrattario al trattamento ( n=169 ) arruolati nello studio CO.26 sono stati sottoposti a sequenziamento dell'intero esoma tissutale ( WES ) pre-anti-EGFR rispetto alle valutazioni del ctDNA al basale e alla settimana 8 con il saggio GuardantOMNI.

Le alterazioni acquisite sono state confrontate tra i pazienti con precedente terapia anti-EGFR ( n=66 ) e quelli senza.
La terapia anti-EGFR era stata effettuata una mediana di 111 giorni prima della valutazione del ctDNA.

Il ctDNA ha identificato 12 geni con aumentata frequenza di mutazione dopo terapia anti-EGFR, inclusi EGFR ( P=0.0007 ), KRAS ( P=0.0017 ), LRP1B ( P=0.0046 ), ZNF217 ( P=0.0086 ), MAP2K1 ( P=0.018 ), PIK3CG ( P=0.018 ), BRAF ( P=0.048 ) e NRAS ( P=0.048 ).
Le mutazioni acquisite sono apparse come più alterazioni subclonali simultanee, con la maggior parte che mostrava un decadimento nel tempo.

Incrementi significativi nella frequenza di guadagno di copie sono stati osservati in 29 geni dopo l'esposizione a terapia anti-EGFR, con alterazioni notevoli tra cui EGFR ( P minore di 0.0001 ), SMO ( P minore di 0.0001 ), BRAF ( P minore di 0.0001 ), MET ( P=0.0002 ), FLT3 ( P=0.0002 ), NOTCH4 ( P=0.0006 ), ERBB2 ( P=0.004 ) e FGFR1 ( P=0.006 ).
I guadagni di copia sono apparsi stabili senza decadimento 8 settimane dopo.

Sono state osservate 13 fusioni geniche tra 11 pazienti, tutte tranne 1 associate a una precedente terapia anti-EGFR.
La resistenza policlonale era comune con l'acquisizione di 10 o più alterazioni correlate alla resistenza osservate nel 21% dei pazienti con precedente terapia anti-EGFR rispetto al 5% in quelli senza ( P=0.010 ).

Sebbene il carico mutazionale del tumore ( TMB ) non differisse pretrattamento ( P=0.63 ), l'esposizione all'anti-EGFR ha aumentato il TMB ( P=0.028 ), mentre la mancanza di esposizione all'anti-EGFR ha determinato una diminuzione del TMB ( P=0.014 ).

Il sequenziamento accoppiato di tessuto e ctDNA ha identificato molteplici nuove mutazioni, guadagni di copia e fusioni associate alla terapia anti-EGFR che spesso si verificano in concomitanza come alterazioni subclonali nello stesso paziente. ( Xagena2023 )

Topham JT et al, J Clin Oncol 2023; 41: 485-496

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