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Rogaratinib può essere efficace nei pazienti con cancro alla vescica e alterazioni del DNA di FGFR3

Per i pazienti con carcinoma uroteliale e alterazioni di FGFR3, il trattamento mirato con Rogaratinib può fornire risposte preferenziali rispetto alla chemioterapia, secondo un'analisi di sottogruppo di pazienti arruolati nello studio di fase 2/3 FORT-1, sebbene i risultati riguardanti la più ampia popolazione non fossero promettenti.

I risultati di FORT-1 hanno dimostrato che il tasso di risposta globale ( ORR ) per i pazienti con alterazioni di FGFR era del 52,4% ( IC 95%, 29,8%-74,3% ) con Rogaratinib ( n = 21 ) e 26,7% ( IC 95%, 7,8%-55,1% ) con chemioterapia ( n = 15 ).

Tuttavia, nella popolazione dello studio più ampia, il tasso di risposta globale è stato pari al 20,7% ( IC 95%, 12,7%-30,7% ) con Rogaratinib e del 19,3% ( IC 95%, 11,7%-29,1% ) con la chemioterapia.

Rogaratinib ha dimostrato un'efficacia paragonabile alla chemioterapia standard e un profilo di sicurezza gestibile, tuttavia i criteri di efficacia prespecificati non sono stati soddisfatti per la continuazione alla fase III in questa popolazione.
Un'analisi esplorativa ha suggerito che Rogaratinib potrebbe avere un maggiore beneficio antitumorale nei pazienti con sovraespressione dell'mRNA ( RNA messaggero ) di FGFR3 e alterazione del DNA di FGFR.

Molti pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico vanno incontro a recidiva dopo chemioterapia a base di Platino e di conseguenza hanno una prognosi infausta.
Gli attuali trattamenti di seconda linea includono l'immunoterapia e i coniugati di anticorpi. Tuttavia, l'immunoterapia non porta benefici a tutti i pazienti, e il carcinoma uroteliale metastatico rappresenta una seria minaccia per i pazienti che ricadono o progrediscono dopo il trattamento di prima linea.

La via di segnalazione FGFR ha guadagnato attrazione in vari sottotipi di cancro, ma viene sempre più riconosciuta come una via di segnalazione chiave nel carcinoma uroteliale muscolo invasivo in stadio avanzato.
La via di segnalazione di FGFR influisce sulla tumorigenesi e, tra i 4 sottotipi, le mutazioni di FGFR3 hanno dimostrato di essere particolarmente importanti nei tumori uroteliali; ben il 42% dei casi di cancro uroteliale presenta mutazioni FGFR3, compreso il 20% dei casi metastatici e il 15% dei tumori della vescica muscolo-invasivi.

E' anche emerso che il 42% dei tumori della vescica che non hanno una mutazione del DNA di FGFR3 ha una sovraespressione della proteina FGFR3, indicando che i pazienti con tumori wild-type o con mutazione di FGFR3 potrebbero potenzialmente trarre beneficio dalle terapie mirate all'FGFR.

L'Agenzia regolatoria degli Stati Uniti, FDA ( Food and Drug Administration ) ha approvato Erdafitinib ( Balversa ) per i pazienti con alterazioni FGFR3 o FGFR2 in questo contesto. Come Rogaratinib, Erdafitinib è un inibitore del recettore del fattore di crescita pan-fibroblastico. Uno studio di fase 2 ha dimostrato che Erdafitinib ha prodotto un tasso di risposta globale del 40% in questa impostazione, nonché una sopravvivenza mediana libera da progressione ( PFS ) di 5,5 mesi e una sopravvivenza globale ( OS ) di 13,8 mesi.

Allo stesso modo, in uno studio di fase 1, Rogaratinib ha dimostrato sicurezza ed efficacia promettenti nel trattamento di pazienti con tumori avanzati e con sovraespressione dell'mRNA di FGFR1-3 e/o mutazioni attivanti FGFR3. Nello specifico, il tasso di risposta globale è stato pari al 24% in un sottogruppo di pazienti con carcinoma uroteliale muscolo-invasivo in fase avanzata.

Lo studio FORT-1 era uno studio randomizzato in aperto che ha arruolato pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico che erano già stati sottoposti ad almeno 1 linea di trattamento con un regime contenente Platino.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Rogaratinib alla dose di 800 mg per via orale due volte al giorno in cicli di 3 settimane o chemioterapia ogni 3 settimane ( Docetaxel a 75 mg/m2, Paclitaxel a 175 mg/m2 o Vinflunina a 320 mg /m2 ).

Nel periodo 2018-2019, è stato condotto lo screening dei biomarcatori per 683 pazienti. La sovraespressione dell'mRNA di FGFR1/3 è stata riscontrata in 664 ( 97,2% ) pazienti. Di questo gruppo, 456 ( 68,7% ) avevano una sovraespressione di FGFR al test iniziale.

Alla fine, 175 pazienti hanno soddisfatto i criteri di ammissibilità dello screening per lo studio e 87 sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Rogaratinib e 88 sono stati assegnati alla chemioterapia.
Nel braccio di trattamento chemioterapico, il 48,8% dei pazienti ha ricevuto Vinflunina ( n = 40 ), il 29,3% ha ricevuto Paclitaxel ( n = 24 ) e il 22,0% ha ricevuto Docetaxel ( n = 18 ).
Da notare che il 7,4% dei pazienti aveva PIK3CA/RAS wild-type, il 10,9% aveva mutazioni PIK3CA e/o RAS e il 17,7% aveva uno stato mutazionale sconosciuto.

Il cutoff mediano dei dati è stato di 10,8 mesi ( IC 95%, 10,1-11,7 ), la durata mediana del trattamento era di 12,0 settimane con Rogaratinib ( intervallo, 2,1-40,7 ) e di 9,4 settimane con la chemioterapia ( intervallo, 0,1-39,1 ), per circa 4 cicli di trattamento in entrambi i gruppi di trattamento.

Circa il 43,0% ( n = 37 ) ha manifestato eventi avversi emergenti dal trattamento ( TEAE ) di grado 3 nel braccio Rogaratinib. Nel braccio chemioterapico, il 39,0% ( n = 32 ) dei pazienti ha manifestato TEAE di grado 3. La percentuale di pazienti che hanno manifestato TEAE di grado 4 nei due bracci è stata rispettivamente del 4,7% ( n = 4 ) e del 18,3% ( n = 15 ).

Sono emersi disturbi retinici con Rogaratinib; 6 pazienti ( 7,0% ) hanno manifestato disturbi retinici di grado 2 o peggiore, mentre nessun paziente nel braccio chemioterapico ha manifestato questa tossicità.
Inoltre, 26 pazienti trattati con Rogaratinib ( 30,2% ) e 3 pazienti sottoposti a chemioterapia ( 3,7% ) hanno manifestato disturbi retinici di qualsiasi grado.

Inoltre, 19 pazienti nello studio hanno sviluppato un TEAE di grado 5, inclusi 14 pazienti sottoposti a trattamento mirato ( 16,3% ) e 5 sottoposti a chemioterapia ( 6,1% ).
Gli eventi più comuni di grado 5 includevano generalmente il deterioramento della salute fisica ( n = 3 ) e la dispnea ( n = 3 ). Nessuno di questi eventi è risultato correlato al farmaco. Un paziente sottoposto a chemioterapia ha sviluppato un'infezione del tratto respiratorio di grado 5 che è stata considerata correlata al farmaco.

In particolare, il tasso di eventi TEAE è stato determinato essere simile per entrambi i pazienti che hanno ricevuto Rogaratinib alla dose di 800 mg due volte al giorno e per i pazienti che hanno richiesto la dose ridotta di 600 mg due volte al giorno.

I risultati dello studio devono essere interpretati con cautela a causa delle dimensioni ridotte del campione e della natura esplorativa retrospettiva.
Nel complesso, il miglioramento del tasso di risposta globale con Rogaratinib osservato in questo studio nei pazienti positivi per l'RNA messaggero di FGFR con alterazioni genetiche del DNA di FGFR potrebbe giustificare un'ulteriore valutazione. ( Xagena2022 )

Fonte: Journal of Clinical Oncology, 2022

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