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Segnalazioni di reazioni avverse dopo vaccinazione anti-influenzale stagionale 2014/2015

La vaccinazione contro l'influenza stagionale viene effettuata tra la fine di dicembre di ogni anno. Pertanto le segnalazioni che vengono considerate in questa sezione si riferiscono al periodo ottobre 2014 - marzo 2015.

Sulla base delle informazioni relative ai ceppi circolanti, l'OMS ( Organizzazione Mondiale della Sanità ) aveva raccomandato per la stagione 2014-2015 la seguente composizione:

- antigene analogo al ceppo A/California/7/2009 (H1N1)pdm09;

- antigene analogo al ceppo A/Texas/50/2012 (H3N2);

- antigene analogo al ceppo B/Massachusetts/2/2012.

Nel caso di impiego di vaccini quadrivalenti, l'OMS ha raccomandato inoltre l'inserimento del virus B/Brisbane/60/2008-like ( lineaggio B/Victoria/2/87 ), in aggiunta ai tre sopramenzionati.
La composizione del vaccino per la stagione antinfluenzale 2014/2015 è rimasta, pertanto, invariata rispetto alla stagione 2013/2014.

La circolare del Ministero della Salute ha previsto la vaccinazione antinfluenzale per gli ultra 65-enni nel calendario vaccinale.

Il numero di segnalazioni riguardanti i vaccini antinfluenzali dal 01/10/2014 al 31/03/2015 è stato di 390 pari a un tasso di segnalazione di 4 per 100.000 dosi, con piccole differenze tra le diverse tipologie di vaccino ( da 3 per 100.000 dosi per i vaccini subunità a 7 per i vaccini intradermici ).

La popolazione maggiormente interessata è stata quella superiore ai 65 anni ( 66% del totale ), ed è anche quella con la maggiore percentuale di reazioni gravi ( 57.0% ).

La maggior parte delle reazioni osservate in concomitanza con la somministrazione dei vaccini antinfluenzali hanno riguardato i seguenti sistemi e classi d'organo: patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione ( 66.8% ); patologie del sistema nervoso ( 24.4% ); patologie della cute e del tessuto sottocutaneo ( 15.2% ), e patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche ( 14.4%) .

Gli eventi avversi più comuni sono stati: piressia ( 16.7% ), reazione in sede di vaccinazione e malessere ( 6.4% ) e astenia 66 ( 5.4% ).
Sono stati segnalati 4 casi di sindrome di Guillain-Barré tra le sospette reazioni avverse.

Il 44% del totale delle segnalazioni di sospetta reazione avversa pervenute ( n=173 ) sono state definite gravi, fra cui 66 decessi complessivi per le varie tipologie di vaccino antinfluenzale, 34 in soggetti di età compresa tra 85 e 95 anni e 32 in soggetti di età compresa tra 67 e 84 anni.

Questo dato è in realtà inferiore all'atteso, ovvero a quanto riportato in letteratura, secondo cui ogni giorno in Italia muoiono 15-20 persone durante la campagna vaccinale nelle 48 ore successive alla vaccinazione sulla base della sola probabilità statistica.

Il caso Fluad

Dopo circa un mese dall'inizio della campagna vaccinale contro l'influenza stagionale in Italia ( metà ottobre 2014 ), sono stati segnalati due casi di sospette reazioni avverse ad esito fatale dopo somministrazione del vaccino antinfluenzale adiuvato Fluad, entrambi provenienti dalla ASL di Siracusa.

Entrambi i decessi si sono verificati lo stesso giorno della vaccinazione, ma con lotti differenti ( 143301 e 142701 ).
Pertanto, per il principio di massima cautela, è stato ritenuto opportuno effettuare un campionamento dei lotti coinvolti da far analizzare con urgenza all'Istituto Superiore di Sanità.

Successivamente sono state inserite nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza ( RNF ) altre due segnalazioni in seguito alla somministrazione di Fluad: un caso di meningite ad esito fatale e un caso di encefalite, tutti avvenuti con lo stesso lotto del primo caso fatale avvenuto in Sicilia ( lotto 143301 ).

Il numero di decessi osservati in concomitanza con la somministrazione di due soli lotti è risultato anomalo e si discostato dai dati relativi alle stagioni precedenti ( 3-8 casi fatali, riportati nelle cinque stagioni influenzali precedenti e per il Fluad non erano mai stati superiori a due segnalazioni nell'intera stagione vaccinale ).

Sono state quindi decise azioni urgenti allo scopo di tutelare la salute pubblica e il 27 novembre è stata disposta la sospensione dei lotti 143301 e 142701 con relativa comunicazione.

Dal 27 di novembre in poi, sono stati segnalati ulteriori casi di decesso che, all'analisi delle schede di segnalazione, presentavano vari elementi di confondimento, soprattutto l'età avanzata, la concomitante presenza di patologie e terapie che potessero giustificare la reazione avversa, nonché il coinvolgimento di altri lotti di prodotto o di altri vaccini antinfluenzali.
La valutazione di tali fattori ha diluito di fatto il potenziale segnale iniziale.

Le successive segnalazioni di sospette reazioni avverse, inoltre, non hanno riguardato solo il Fluad ma anche altri vaccini antinfluenzali e in conclusione la distribuzione delle 66 segnalazioni di decesso per vaccino antinfluenzale è stata la seguente: Fluad ( n=35 ), Vaxigrip ( n=15 ), Intanza ( n=12 ), Agrippal ( n=4 ).

Nel frattempo, i risultati delle analisi condotte presso l'Istituto Superiore di Sanità non hanno mostrato anomalie nei lotti di Fluad esaminati.
Poiché il vaccino Fluad era stato usato nelle campagne vaccinali 2014/2015 in Austria, Germania e Spagna sono state coinvolte le Autorità regolatorie a livello europeo.
Successivamente è stato inviato un rapporto di valutazione al Comitato europeo per la valutazione del Rischio in Farmacovigilanza ( PRAC ) che ha revisionato i casi segnalati e nel meeting del 1-4 dicembre, ha concluso che sulla base delle evidenze disponibili non c'era evidenza di una relazione causale tra gli eventi riportati, compresi i decessi e la somministrazione di Fluad.

Dopo la pubblicazione del PRAC Advice ( 3 dicembre 2014 ), il numero dei decessi segnalati è drasticamente diminuito.

Un simile andamento era stato osservato nella stagione 2012/2013, verosimilmente per la maggiore attenzione prestata ai vaccini influenzali a seguito del divieto di utilizzo disposto in via precauzionale dei vaccini antinfluenzali prodotti dalla Novartis Vaccines and Diagnostics, dovuto al riscontro di un fenomeno di aggregazione proteica osservato nella produzione di tali vaccini.

Probabilmente l'iniziale incremento delle segnalazioni e il successivo decremento sono stati influenzati dalla risonanza mediatica della sospensione dei lotti di Fluad.

Il caso Fluad è un chiaro esempio di come viene analizzato un possibile segnale in parallelo alle decisioni da parte dell'Autorità regolatoria che vengono prese a tutela della salute pubblica in base al principio della massima precauzione.
Come in altri casi, ciascuna segnalazione di evento avverso ad esito fatale è stata approfondita e aggiornata quotidianamente ogni qualvolta fossero disponibili ulteriori informazioni cliniche, senza peraltro riscontrare elementi che potessero suggerire una relazione causale degli eventi fatali con il vaccino Fluad.
Contemporaneamente, si è proceduto con il controllo della differenza rispetto all'atteso, attraverso il calcolo della disproporzionalità all'interno del database e la valutazione dell'andamento del PRR nel tempo ( e i relativi intervalli di confidenza al 95% ).

Poichè l'incremento delle segnalazioni ha determinato alcune disproporzionalità, è stato effettuato un approfondimento sulle singole coppie vaccino-evento da parte del Gruppo di Lavoro sulla Vaccinovigilanza e per ognuno dei casi fatali è stata effettuata una valutazione del nesso di causalità utilizzando l'algoritmo del WHO con le seguenti conclusioni: 43 casi su 66 sono risultati non-correlabili con la vaccinazione per la presenza di cause alternative che giustificvano e spiegavano l'evento; in 19 casi l'evento è risultato inclassificabile dal momento che non erano disponibili sufficienti informazioni; 4 casi sono stati definiti come indeterminati per mancanza di prove definitive.
Due casi definiti come inclassificabili sono stati successivamente rivalutati in seguito all'acquisizione tardiva di ulteriori informazioni ( reperto autoptico ) e sono stati riclassificati come non-correlabili.

In considerazione di vari fattori quali la presenza di patologie preesistenti, concomitanti e confondenti, le valutazioni effettuate non hanno evidenziato alcun segnale. Pertanto, in data 23/12/2014, al termine di tutti gli accertamenti, i lotti sono stati sbloccati.

La scelta di sospendere comunque i lotti e di disporre analisi urgenti anche in base al solo sospetto di possibile reazione avversa grave è basata sulle linee guida specifiche per i vaccini dell'EMA ( European Medicines Agency ) che raccomandano la massima cautela quando si verificano cluster di reazioni avverse concentrate su pochi lotti e confinati in un'area geografica circoscritta, in quanto ciò può essere indice di difetti o di non perfetto utilizzo.

Nel caso specifico, se è vero che la maggior parte delle segnalazioni si sono verificate nei giorni successivi alla sospensione dei lotti per un indiscutibile effetto di amplificazione dei media, la decisione di sospensione dei lotti è stata sostenuta dal numero dei casi ad esito fatale già noto al 27 novembre perché insolitamente alto e limitato a due lotti.

Nel caso dei vaccini, come per gli altri farmaci biologici, piccole modifiche nel processo produttivo possono avere un impatto importante sul prodotto finale ed è possibile una maggiore variabilità inter-lotto rispetto ai non-biologici. ( Xagena2017 )

Fonte: AIFA - Agenzia del Farmaco, 2017

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