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Trattamento della fibrosi cistica con Ivacaftor nei bambini di età compresa tra 12 e meno di 24 mesi e con una mutazione di gating nel gene CFTR: studio ARRIVAL

Ivacaftor ( Kalydeco ) è generalmente sicuro ed efficace nei pazienti di età pari o superiore a 2 anni affetti da fibrosi cistica e con mutazioni CFTR specifiche.
È stato valutato il suo utilizzo nei bambini di età compresa tra 12 e meno di 24 mesi.

Lo studio ARRIVAL è uno studio multicentrico di fase 3, a braccio singolo, in due parti.
I bambini idonei avevano un'età compresa tra 12 e meno di 24 mesi all'arruolamento, avevano una diagnosi confermata di fibrosi cistica e una mutazione di gating nel gene CFTR su almeno un allele e potevano partecipare a una o entrambe le parti dello studio.

I bambini hanno ricevuto 50 mg ( peso corporeo da 7 a meno di 14 kg ) o 75 mg ( peso corporeo da 14 a meno di 25 kg ) di Ivacaftor per via orale ogni 12 ore.
Nella parte A dello studio, i bambini hanno ricevuto Ivacaftor per 3 giorni più una mattina.
Nella parte B dello studio, i bambini hanno ricevuto 24 settimane di trattamento.

I bambini sono stati arruolati nella parte A in 7 Centri in Australia ( 1 ), nel Regno Unito ( 1 ) e negli Stati Uniti ( 5 ), e nella parte B in 13 Centri in Australia ( 2 ), in Canada ( 1 ), nel Regno Unito ( 3 ) e negli Stati Uniti ( 7 ).

Gli endpoint primari erano la farmacocinetica ( parte A ) e la sicurezza ( parti A e B ) nei bambini che avevano ricevuto almeno una dose di Ivacaftor.
Gli endpoint secondari nella parte B sono stati la farmacocinetica nei bambini che hanno ricevuto almeno una dose di Ivacaftor e il cambiamento assoluto rispetto al basale nella concentrazione di cloruro del sudore.
Sono anche stati esplorati i cambiamenti nei parametri di crescita e i marcatori della funzione pancreatica.

I bambini di età compresa tra 12 e meno di 24 mesi sono stati arruolati tra il 2016 e il 2017.
7 bambini sono stati arruolati nella parte A, di cui 5 hanno ricevuto 50 mg e 2 hanno ricevuto 75 mg di Ivacaftor.
Tutti hanno completato il trattamento.
Su 19 bambini arruolati nella parte B, di cui uno dalla parte A, tutti hanno ricevuto 50 mg di Ivacaftor e 18 hanno completato il trattamento ( uno si è ritirato a causa di difficoltà con i prelievi di sangue ).
Tutti i bambini hanno ricevuto almeno una dose di Ivacaftor.

L'esposizione indicata dalla farmacocinetica è stata simile a quella nei bambini di età compresa tra 2 e meno di 6 anni e negli adulti.
Nessun bambino ha interrotto lo studio a causa di eventi avversi o esiti di sicurezza.

Nella parte A, 3 su 7 bambini ( 43% ) hanno avuto eventi avversi emergenti dal trattamento, tutti lievi e ritenuti non-correlati improbabilmente correlati a Ivacaftor.

Entro 24 settimane nella parte B, sono stati riportati eventi avversi emergenti dal trattamento in 18 su 19 bambini ( 95% ), di cui la maggior parte erano lievi o moderati e il più frequente era la tosse ( 14 bambini, 74% ).

2 bambini nella parte B hanno manifestato 4 eventi avversi gravi: uno stitichezza ( probabilmente correlata a Ivacaftor ), sindrome da ostruzione intestinale distale ed eczema erpetico, e uno tosse persistente, con necessità di ricovero ospedaliero per tutti.
In 5 su 18 bambini ( 28% ), le concentrazioni di aspartato aminotransferasi ( AST ) o di alanina aminotransferasi ( ALT ) sono aumentate a più di 3 volte il limite superiore del normale ( a più di 8 volte in 2 bambini con infezioni concomitanti ).

Alla settimana 24, il cambiamento assoluto medio rispetto al basale nella concentrazione di cloruro del sudore era -73.5 mmol/l.
I parametri di crescita per età sono risultati normali al basale e alla settimana 24.
Alla settimana 24, le concentrazioni di elastasi-1 fecale erano aumentate e le concentrazioni di tripsinogeno immunoreattivo erano diminuite rispetto al basale.
La lipasi e l'amilasi sierica medie sono aumentate al basale e rapidamente diminuite dopo l'inizio del trattamento.

Ivacaftor è risultato generalmente sicuro e ben tollerato nei bambini di età compresa tra 12 e meno di 24 mesi per un massimo di 24 settimane, ed è stato associato a riduzioni rapide e prolungate delle concentrazioni di cloruro del sudore.
Miglioramenti nei biomarcatori della funzione pancreatica hanno indicato che Ivacaftor è in grado di preservare la funzionalità pancreatica esocrina se il trattamento viene iniziato precocemente.
Lo studio continua nei bambini di età inferiore ai 12 mesi. ( Xagena2018 )

Rosenfeld M et al, Lancet Respir Med 2018; 6: 543-553

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