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Primo studio nell'uomo di fase I/IB di ricerca della dose di Adagrasib nei pazienti con tumori solidi avanzati KRAS G12C: studio KRYSTAL-1

Adagrasib ( MRTX849 ) è un inibitore covalente di KRAS G12C orale, altamente selettivo, a piccole molecole.

Sono stati riportati i risultati di uno studio di fase I/IB su Adagrasib nel tumore del polmone non-a-piccole cellule, nel tumore del colon-retto e in altri tumori solidi che ospitano la mutazione KRAS G12C.

I pazienti con tumori solidi avanzati con mutazione KRAS G12C sono stati trattati con Adagrasib 150 mg per via orale una volta al giorno, 300 mg una volta al giorno, 600 mg una volta al giorno, 1.200 mg una volta al giorno o 600 mg per via orale due volte al giorno utilizzando un disegno di titolazione accelerata.
Sono state valutate la sicurezza, la farmacocinetica e l'attività clinica.

Sono stati arruolati 25 pazienti trattati con almeno una dose di Adagrasib.
La dose raccomandata di fase II ( RP2D ) era di 600 mg due volte al giorno sulla base della sicurezza, della tollerabilità e delle proprietà farmacocinetiche osservate.
Nessuna dose massima tollerata è stata formalmente definita.

Dopo un follow-up mediano di 19.6 mesi, 8 pazienti su 15 ( 53.3% ) con tumore polmonare non-a-piccole cellule KRAS G12C-mutante valutabile tramite criteri RECIST trattati con 600 mg due volte al giorno hanno raggiunto un risposta parziale confermata.

La durata mediana della risposta ( DoR ) è stata di 16.4 mesi. La sopravvivenza mediana libera da progressione ( PFS ) è stata di 11.1 mesi.
Uno dei due pazienti con tumore colorettale KRAS G12C-mutante trattato con 600 mg due volte al giorno ha ottenuto una risposta parziale ( durata della risposta, 4.2 mesi ).

Con la dose raccomandata di fase II, gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni ( di qualsiasi grado ) sono stati: nausea ( 80.0% ), diarrea ( 70.0% ), vomito ( 50.0% ) e affaticamento ( 45.0% ).
L'evento avverso correlato al trattamento di grado 3-4 più comune è stato l'affaticamento ( 15.0% ).

Adagrasib 600 mg due volte al giorno è risultato ben tollerato e ha mostrato attività antitumorale nei pazienti con tumori solidi avanzati che portano la mutazione KRAS G12C. ( Xagena2022 )

Ou SI et al, J Clin Oncol 2022; 40: 2530-2538

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