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Nuovi anticoagulanti orali: effetto anticoagulante, interazioni, compliance

I nuovi anticoagulanti orali sono emersi come alternativa agli antagonisti della vitamina K per la prevenzione trombo-embolica nei pazienti con fibrillazione atriale non-valvolare. Anche se molto promettenti per molti aspetti ( effetto prevedibile senza necessità di monitoraggio, meno interazioni con cibo e altri farmaci, più breve emivita plasmatica e migliore rapporto efficacia / sicurezza ), l'uso corretto dei nuovi anticoagulanti orali richiede nuovi approcci in molti aspetti quotidiani.

Inizio e follow-up per i pazienti in cura con i nuovi anticoagulanti orali

Prima di prescrivere un nuovo anticoagulante orale a un paziente con fibrillazione atriale, è opportuno effettuare una analisi di rischio-beneficio relativa alla terapia anticoagulante in generale e relativa alla scelta dello specifico anticoagulante sulla base di indicazioni approvate e sulla preferenza del paziente dopo la descrizione delle diverse opzioni.

Per quanto riguarda la scelta di un dato nuovo anticoagulante orale, è anche importante considerare il profilo clinico del paziente e i farmaci concomitanti, alcuni dei quali possono essere controindicati o avere interazioni farmacologiche sfavorevoli.

Per quanto riguarda gli utilizzatori di antagonisti della vitamina K, è altrettanto importante che i soggetti trattati con i nuovi anticoagulanti orali riportino i dettagli della propria terapia anticoagulante per avvisare il medico curante.

La terapia con questa nuova classe di farmaci richiede vigilanza, anche perché si tratta di una popolazione di pazienti fragili e i nuovi anticoagulanti orali sono farmaci con complicanze potenzialmente gravi. I pazienti devono regolarmente sottoporsi a una revisione del proprio trattamento, preferibilmente ogni 3 mesi.

È necessario programmare le prove di laboratorio con tempistiche appropriate, prendendo in considerazione il profilo specifico del paziente. Ad esempio, la funzione renale deve essere valutata con maggiore frequenza nei pazienti trattati con Dabigatran, o nei pazienti potenzialmente compromessi come gli anziani, i pazienti altrimenti fragili, o quelli in cui una particolare condizione contemporanea può influire sulla funzionalità renale, poiché tutti i nuovi anticoagulanti orali richiedono riduzioni delle dosi a seconda della funzione renale.

Il sanguinamento minore è un problema particolare nei pazienti trattati con qualsiasi anticoagulante. La maggior parte dei sanguinamenti minori è temporanea ed è meglio classificata come un tipo di disturbo. È meglio affrontato con trattamenti standard per controllare il sanguinamento, ma non deve portare rapidamente alla sospensione o a una modifica del dosaggio della terapia.

Come misurare l'effetto anticoagulante di un nuovo anticoagulante orale

I nuovi anticoagulanti orali non richiedono il monitoraggio di routine della coagulazione: né la dose né gli intervalli di dosaggio dovrebbero essere modificati in risposta ai cambiamenti dei parametri di coagulazione di laboratorio. Tuttavia, la valutazione quantitativa dell’esposizione al farmaco e l’effetto anticoagulante possono essere necessari in situazioni di emergenza.

Quando si interpreta un test di coagulazione in un paziente trattato con un nuovo anticoagulante orale, a differenza del monitoraggio della coagulazione con un antagonista della vitamina K, è fondamentale sapere esattamente quando è stato somministrato il nuovo anticoagulante orale rispetto al momento del prelievo di sangue. Lo spazio di tempo tra assunzione e campionamento del sangue dovrebbe, pertanto, essere accuratamente registrato quando viene effettuato il monitoraggio biologico.

Il tempo di tromboplastina parziale attivata ( aPTT ) può fornire una valutazione qualitativa della presenza di Dabigatran. Se il livello di aPTT a valle ( ovvero 12-24 ore dopo l'ingestione ) supera ancora due volte il limite superiore della norma, ciò può essere associato a un più alto rischio di sanguinamento, che può richiedere cautela specialmente nei pazienti con fattori di rischio di sanguinamento.

Il tempo di protrombina ( PT ) può fornire una valutazione qualitativa della presenza di inibitori del fattore Xa. Come aPTT per Dabigatran, questi rispettivi test non sono sensibili per la valutazione quantitativa dell’effetto dei nuovi anticoagulanti orali. Esistono test quantitativi per gli inibitori diretti della trombina ( DTI ) e gli inibitori del fattore Xa ( tempo di trombina diluita e saggi cromogenici, rispettivamente ), ma essi non possono ancora essere disponibili di routine nella maggior parte degli ospedali.

Inoltre, non vi sono dati su un cut-off di questi test specifici al di sotto del quale la chirurgia elettiva o d'urgenza è sicura, quindi il loro uso in questo senso non può essere consigliato in questo momento. I test per valutare il rapporto internazionale normalizzato ( INR ) non deve essere impiegato nei pazienti in cura con i nuovi anticoagulanti orali.

Interazioni tra farmaci e farmacocinetica dei nuovi anticoagulanti orali

Nonostante le grandi aspettative di minori interazioni alimentari con i nuovi farmaci anticoagulanti orali, i medici devono prendere in considerazione gli effetti farmacocinetici dei farmaci di accompagnamento e delle comorbidità nel prescrivere i nuovi anticoagulanti orali, soprattutto quando è presente una combinazione di fattori interferenti.

Ci sono buone ragioni per ridurre la dose di nuovi anticoagulanti orali nei pazienti con un elevato rischio di sanguinamento e/o quando un livello plasmatico più elevato del farmaco può essere anticipato.
È stato scelto un approccio con tre livelli di allerta per le interazioni farmacologiche o altri fattori clinici che possono influenzare i livelli plasmatici dei nuovi anticoagulanti orali o i loro effetti:

(I) interazioni rosse precludono l'utilizzo di un determinato nuovo anticoagulante orale in combinazione ( ad esempio, controindicazione o sconsigliarne l'uso ); (II) interazioni arancioni si riferiscono alla raccomandazione di adeguare il dosaggio dei nuovi anticoagulanti orali, in quanto provocano cambiamenti dei livelli plasmatici o effetti dei nuovi anticoagulanti orali che potrebbero potenzialmente avere un impatto clinico; (III) interazioni gialle si riferiscono alla raccomandazione di mantenere la dose originale, a meno che siano presenti due o più concomitanti interazioni gialle. Due o più interazioni gialle richiedono una valutazione da parte di Esperti e può portare alla decisione di non prescrivere il farmaco ( rossa ) o di adattare la sua dose ( arancione ).

Purtroppo, per molte potenziali interazioni con i farmaci che vengono spesso utilizzati nei pazienti con fibrillazione atriale non sono ancora disponibili informazioni dettagliate. Sarebbe prudente astenersi dall'uso dei nuovi anticoagulanti orali in tali circostanze fino a quando non sono disponibili ulteriori informazioni.

Poiché l'assunzione di cibo ha un effetto sull'assorbimento e la biodisponibilità di Rivaroxaban ( aumento della concentrazione plasmatica nell’area sotto la curva del 39% ), Rivaroxaban deve essere assunto con il cibo.
Non ci sono interazioni col cibo rilevanti per altri nuovi anticoagulanti orali ed essi possono essere assunti con o senza cibo.
Inoltre, l'uso contemporaneo di inibitori di pompa protonica ( PPI ) e H2-bloccanti ( antagonisti dei recettore H2 ) non costituisce una controindicazione per qualsiasi nuovo anticoagulante orale.

A parte le interazioni farmacocinetiche, è chiaro che l'associazione di un nuovo anticoagulante orale con altri anticoagulanti, inibitori piastrinici ( Aspirina, Clopidogrel, Ticlodipina, Prasugrel, Ticagrelor, e altri ) e farmaci antinfiammatori non-steroidei ( FANS ) aumenta il rischio di sanguinamento. Ci sono dati che indicano che il rischio di sanguinamento aumenta almeno del 60% quando i nuovi anticoagulanti vengono associati ai farmaci antipiastrinici ( in modo simile a quanto avviene con gli antagonisti della vitamina K ). Pertanto, tali associazioni devono essere accuratamente bilanciate con i potenziali benefici in ogni situazione clinica.

Passaggio tra regimi di anticoagulanti

E 'importante salvaguardare la continuazione della terapia anticoagulante minimizzando il rischio di sanguinamento durante il passaggio tra le diverse terapie anticoagulanti. Ciò richiede approfondimenti nella farmacocinetica e farmacodinamica di diversi regimi di anticoagulazione, interpretati nel contesto del singolo paziente.

E’ necessaria cautela quando si passa dai nuovi anticoagulanti orali a un antagonista della vitamina K: a causa della lenta insorgenza di azione dell’antagonista della vitamina K, possono essere necessari 5-10 giorni prima che sia ottenuto un INR nel range terapeutico, con ampie variazioni individuali. Pertanto, il nuovo anticoagulante orale e l’antagonista della vitamina K devono essere somministrati in concomitanza finché l’intervallo INR risulti appropriato.

Dal momento che i nuovi anticoagulanti orali possono avere un impatto addizionale sui valori INR ( soprattutto gli inibitori del fattore Xa ), influenzando le misurazioni nel trattamento combinato durante la fase di sovrapposizione, è importante che: (I) INR sia misurato poco prima della dose successiva del nuovo anticoagulante orale durante la somministrazione concomitante; (II) INR sia misurato nuovamente 24 ore dopo l'ultima dose del nuovo anticoagulante orale ( ad esempio, terapia con antagonista della vitamina K da sola ) per assicurare una adeguata terapia anticoagulante.
E’, inoltre, importante monitorare attentamente l’INR nel primo mese finché vengano raggiunti valori stabili ( cioè, tre misurazioni consecutive dovrebbero avere valori compresi tra 2.0 e 3.0 ).

Garantire la compliance con l’assunzione dei nuovi anticoagulanti orali

L'effetto anticoagulante dei nuovi anticoagulanti orali svanisce rapidamente 12-24 ore dopo l’ultima assunzione. Pertanto, il rigoroso rispetto della terapia da parte del paziente è fondamentale per una protezione adeguata.
I medici dovrebbero sviluppare modalità per ottimizzare la compliance, che è nota essere inferiore o uguale all’80% per la maggior parte dei farmaci nella pratica quotidiana.

Non ci sono ancora dati scientifici sul rispetto effettivo dei nuovi anticoagulanti orali in condizioni non di studio, né su come possano essere ottimizzati. Tuttavia, dovrebbero essere considerati tutti i mezzi per ottimizzare la compliance. Questi includono: considerazioni sulla scelta di un nuovo anticoagulante orale con assunzione una volta al giorno o due volte al giorno; educazione del paziente ripetuta, nonché dei familiari; follow-up pre-specificato tra medico di medicina generale, cardiologo, o elettrofisiologo; eventualmente ausili tecnologici come applicazioni per smartphone, se la loro efficacia può essere provata; database farmaceutici.

Infine, nei pazienti in cura con i nuovi anticoagulanti orali nei quali si sospetta una bassa compliance nonostante una corretta educazione e strumenti aggiuntivi, potrebbe essere considerato il passaggio a un antagonista della vitamina K.
Inoltre, alcuni pazienti possono preferire un monitoraggio INR rispetto a nessun monitoraggio. ( Xagena2013 )

Fonte: European Heart Journal, 2013

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