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Gedatolisib in combinazione con Palbociclib e terapia endocrina nelle donne con cancro mammario avanzato HR-positivo e HER2-negativo

La via PI3K-mTOR è spesso disregolata nel cancro al seno. La combinazione di un inibitore mirato a tutte le isoforme PI3K di classe I e al complesso mTOR 1, mTORC1, e al complesso mTOR 2, mTORC2, con la terapia endocrina e un inibitore CDK4/6 potrebbe fornire un controllo del tumore più efficace rispetto alla terapia standard.

Per valutare questa ipotesi, Gedatolisib, un inibitore pan-PI3K-mTOR, è stato valutato in uno studio di fase 1b combinato con Palbociclib ( Ibrance ) e terapia endocrina nei pazienti con tumore alla mammella avanzato positivo per i recettori ormonali, HER2-negativo.

Sono stati riportati i risultati della parte di espansione della dose dello studio.

Lo studio multicentrico, in aperto, di fase 1b ha reclutato pazienti di sesso femminile di età pari o superiore a 18 anni provenienti da 17 Centri negli Stati Uniti con tumore mammario avanzato positivo per i recettori ormonali, HER2-negativo e un ECOG performance status pari a 0-1.

Nella parte di espansione della dose dello studio sono stati studiati quattro gruppi di pazienti: naive-al-trattamento nel contesto avanzato ( prima linea; gruppo A ), progressione su 1-2 linee di terapia endocrina ma naive-agli-inibitori CDK4/6 ( gruppo B ); e una o più linee precedenti di terapia ( di seconda linea e superiori ), incluso un inibitore CDK4/6 ( gruppi C e D ).

Gedatolisib 180 mg è stato somministrato per via endovenosa settimanalmente in cicli di trattamento di 28 giorni per i gruppi A-C e nei giorni 1, 8 e 15 per il gruppo D.

Letrozolo ( gruppo A ), Fulvestrant ( gruppi B-D ) e Palbociclib ( tutti i gruppi ) sono stati somministrati a dosi e schemi standard.

L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva valutato dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST versione 1.1 nel set di analisi valutabili.

Nel periodo 2017-2019, 103 partecipanti di sesso femminile sono state arruolate nei gruppi di espansione della dose A ( n=31 ), B ( n=13 ), C ( n=32 ) e D ( n=27 ).

Il follow-up mediano è stato di 16.6 mesi per il gruppo A, 11.0 mesi per il gruppo B, 3.6 mesi per il gruppo C e 9.4 mesi per il gruppo D per l'endpoint primario.

Gedatolisib, Palbociclib e la terapia endocrina hanno indotto una risposta obiettiva in 23 su 27 partecipanti ( 85.2% ) valutabili di prima linea ( gruppo A ).

Nel contesto di seconda linea e superiore, è stata osservata una risposta obiettiva in 8 delle 13 partecipanti ( 61.5% ) valutabili del gruppo B, 7 su 28 partecipanti ( 25.0% ) valutabili del gruppo C e 15 su 27 partecipanti ( 55.6% ) valutabili del gruppo D; questo ha incluso partecipanti con tumori PIK3CA sia wild-type che mutati.

Gli eventi avversi più comuni di grado 3-4 correlati al trattamento sono stati: neutropenia ( 65 su 103, 63% ), stomatite ( 28, 27% ) e rash ( 21, 20% ).

Iperglicemia di grado 3-4 è stata segnalata in 6 partecipanti ( 6% ). 23 partecipanti su 103 ( 22% ) hanno avuto un evento avverso grave correlato al trattamento e non si sono verificati decessi correlati al trattamento.
9 partecipanti ( 9% ) hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso emergente dal trattamento.

Gedatolisib più Palbociclib e terapia endocrina hanno mostrato un promettente tasso di risposta obiettiva rispetto ai risultati pubblicati per le terapie standard e hanno avuto un profilo di sicurezza accettabile. ( Xagena2024 )

Layman RM et al, Lancet Oncology 2024; 25: 474-487

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